中葡兩國早在中國明朝時期已有往來。1553年，葡萄牙人以“借地晾曬水浸貨物”爲藉口，行賄明朝地方官吏，被允許在澳門居住。
新中國初期，即申明香港、澳門是中國領土，主張在條件成熟時解決這一歷史遺留問題。毛澤東提出對香港、澳門實行“長期打算，充分利用”的方針。這意味着，短期內中葡兩國不會因澳門問題“交鋒”。
然而事情發展並不如人所願。中葡兩國曾分別在1950年代、1960年代在澳門兩次“開戰”，引發兩國關係和周邊局勢高度緊張。
1950年代初期，葡萄牙在澳門駐軍約1500多人，以僱傭的黑人士兵爲主。當時在澳門關閘，中葡雙方都有士兵把守。駐守在此的解放軍隸屬於華南軍區司令員葉劍英的部隊。
1952年7月25日，中葡兩國在此發生武裝衝突，關閘事件爆發。
關於衝突爆發的原因，說法不一。
葡方認爲，自己一名黑人士兵小便時遭解放軍隊嘲笑，雙發發生口角，引發槍戰。
中方則稱，葡軍一名非洲裔士兵，不顧警告，越過雙方警戒線，將放置在中間的“木馬”向前推移引發爭端。
當日晚間，衝突進一步升級。葡軍向中方開炮，解放軍開炮還擊。7月26日，澳葡政府實施宵禁。當時，正值朝鮮戰爭，中國與西方國家處於敵對狀態。葡萄牙很容易得到美、英等國的支持，美國正前往臺灣演習的軍艦，折回香港並圍堵珠江口中國海軍的護衛艇，企圖擴大事態。葡軍由此更加有恃無恐，打斷中國國旗旗杆，中國升旗手遭炮擊身亡。
直到8月2日，中方宣佈封鎖關閘通道，澳門物價暴漲。澳葡政府無法控制。遂決定談判解決問題。
中方也不希望事態擴大，葉劍英將情況上報，毛澤東作出批示：“大國從嚴，小國從寬，葡國是小國，可以寬大處理”。
葉劍英據此只要求澳葡政府正式道歉和作象徵性的賠償。8月23日，澳葡政府代表由澳門商會正副會長陪同，與中方談判。雙方經過15輪較量，最終簽署協議。
葡方滿足中方提出的正式道歉和給予賠償等要求，保證不再在中立區挑釁。中方則恢復了前山拱北與澳門的陸地交通，中葡之間因持續近一週的炮戰引發的緊張關係結束。
這次衝突，導致澳門居民生活品緊張，謠言滿天飛。民衆的強大壓力，讓葡萄牙當局感到其在澳門的統治根基不穩，成爲促其採取和平手段解決衝突的一大因素。
與關閘事件相比，1966年爆發的一二·三事件被視爲葡萄牙在澳門大權旁落的標誌。
1966年11月，澳門一些工人多次向當局申請擴建校舍被拒，於是先行搭棚動工，又被警察阻止。雙方爆發衝突，一名記者現場被捕。由此引發民衆抗議，並於當年12月3日，在總督府門前演變爲大規模騷動。一些左派人士高唱紅歌，朗讀毛澤東語錄，推翻警車。警察動武后，更多的人蔘與到抗議示威隊伍。事後，據官方統計，共有8人被打死，212人受傷，62人被逮捕。
廣東外事部門和澳門親中的社團聯合向澳門總督施壓，要求認罪道歉。澳門總督在給葡萄牙政府的一份電報中提到：“已經有一萬個紅衛兵集結在澳門附近，而陸軍總司令通知，有持械的解放軍集結在關閘附近。海軍方面則通知，有4艘中國軍艦進入了澳門水域。”
澳門總督被迫每天派出代表與廣東外事部門談判。1967年1月，澳葡政府發出公告，禁止在澳門進行“與中華人民共和國敵對的活動，禁止懸掛被視爲敵對中華人民共和國的外國旗幟、徽章、標誌等。”臺灣在澳門設置或支持的機構和團體被查封，國民黨在澳勢力被全面清除。
從此，新中國在澳門影響力迅速擴大，當時甚至有香港人嘲笑澳門爲“半個解放區”。 澳門居民也希望藉“迴歸”來改變糟糕的治安狀況。
1975年，新成立的葡萄牙政府主動向中國提出歸還澳門。
