劉備在221年四月稱帝(昭烈帝)，國號漢(史書一般稱之爲蜀、西蜀或蜀漢)，定年號爲章武，立劉禪爲皇太子，以諸葛亮爲丞相，許靖爲司徒，張飛爲車騎將軍領司隸校尉，趙雲爲翊軍將軍。
荊州的失守，對劉備是一個沉重打擊，不僅使原來準備分兵兩路北取中原的計劃破產，而且失掉了一個重要戰略地區。
劉備不甘心自己的失敗，決意奪回荊州，稱帝后不久(同年七月)，便親率 五六萬大軍，東征孫權。
01、東征孫權
對於劉備的東征，在蜀漢內部，有些人是持異議的。如趙雲就曾對劉備說：''國賊是曹操，不是孫權;如果我們先滅掉曹魏，孫吳自然就會降服。現在曹操雖死，但曹丕篡漢，應當利用人們對篡漢不滿的情緒，早日出兵佔據關中，控制黃河、渭水上游，討伐凶逆。關中、關東地區主張正義的人，一定會帶着糧食趕着馬車來迎接王師。因此，不應把曹魏擱在一邊，先和孫吳爭戰。戰爭一起來，一時解決不了，將造成不良的後果。”
趙雲這一先進兵討伐頭號敵人曹魏的意見，是可取的。但劉備聽不進去，他奪回荊州的決心下定了。
這時的孫權，對曹魏則抱着靠近的態度。曹丕稱帝后，孫權立即派人祝賀，並將投降關羽後落在自己手中的魏將於禁送回許都。曹丕封孫權爲吳王。
孫權稱臣於魏，是爲了爭取時間，穩定新佔荊州的統治，免得曹魏進攻自己;當蜀漢進攻時，希望曹魏能保持中立，防止兩面受敵。因此，當曹魏使臣攜帶吳王的印綬來到東吳時，孫權表示非常歡迎。他對部下說：“以前劉邦也接受過項羽的分封，當漢王，這是權宜之計。現在曹丕封我爲吳王，又有什麼不好呢?”於是接受吳王的封號，定年號爲黃武。
對於蜀漢的進攻，孫權是做了一些準備的。他把都城從建業遷到長江中游的武昌(今湖北鄂城)，以便於扼守荊州;又任陸遜爲鎮西將軍，統領李異、劉阿等進駐巫縣(今重慶巫山)、秭歸(今湖北秭歸)，加強西線防務。他還派使臣到蜀漢，要求重歸舊好，劉備不同意。
劉備率軍東下後，孫權任命陸遜爲大都督，率領朱然、潘璋、韓當、孫桓等大將及戰士五萬人，西上拒敵。
02、張飛之死
劉備率軍出發時，派人送信，調駐守在閬中(今四川閬中) 的車騎將軍張飛，領兵萬人到江州(今重慶)會合。張飛雖然作戰勇猛，有萬人敵之稱，但性急如火，而且對部下態度粗暴， 動不動就鞭打士卒，引起部下對他的不滿。
劉備曾勸誡張飛說：“你刑殺過分，又經常鞭打健兒，還讓他們不離左右，這是取禍之道。”劉備要張飛改變對部下的態度和提防左右生變，張飛不聽。 這次張飛領兵出發時，帳下將領張達、範強伺機將他殺害，帶着他的首級，投奔孫權去了。
張飛被殺的消息傳來，劉備更加震怒，繼續領兵東進。當劉備到達白帝城(今重慶奉節東)時，孫權又派遣使者前來求和，諸葛亮的哥哥諸葛瑾(字子瑜)，當時任孫吳南郡太守，也寫信給劉備，勸他解仇繼好，停止用兵。劉備不聽。
蜀漢軍隊的先頭部隊，在將軍吳班、馮習率領下，首先打敗吳軍李異、劉阿部於巫縣，然後進兵秭歸。當劉備從秭歸領兵出發時，治中從事黃權諫阻說：“吳人悍戰，而且我們水軍順流東下，進易退難，我請求當先鋒同敵人較量，試探其虛實，陛下應該爲後鎮。”
劉備不聽，以黃權爲鎮北將軍，督長江北岸諸軍，防備魏軍進擊蜀軍側翼，自己親率大軍在南岸沿山勢東進。劉備還派馬良到沅水流域"蠻族”地區，爭取他們出兵配合。武陵郡的少數民族首領沙摩柯率衆北上，協助劉備作戰。
03、猇亭對峙
222年二月，蜀軍進至猇亭(今湖北宜都北，長江北岸)設立了大本營。前部則到達夷道(今湖北宜都)，將孫權侄兒孫桓率領的一部分吳軍包圍了。
當時，吳軍的一些將領要求主動迎擊，但陸遜考慮到蜀軍來勢很猛，數量又不少，強攻硬打是要吃虧的。他對諸將說：“劉備舉兵東下，銳氣正盛，而且憑藉高處，據守險要，很難一下子攻破，即使攻破，也難以獲得全勝。如果出擊不利，影響大局，問題就嚴重了。現在我們可以獎勵戰士，多多出謀劃策，等待形勢的變化。蜀軍是沿山地行軍的，兵力難以施展，自然要拖得很疲乏，我們可慢慢抓住他的弱點對付他。”
於是，陸遜採取了先讓一步，後發制人的作戰方針。他命令吳軍退出山地，將幾百裏的崇山峻嶺讓給蜀軍，把部隊集中在猇亭地區。
劉備對於陸遜這樣的對手，沒有放在心上，他在夷陵(今湖北宜昌東南)東西一線，安下了許多營寨，分散了兵力。
當劉備派兵挑戰時，陸遜堅守營寨，就是不出戰。雙方在猇亭對峙達六七個月之久。蜀軍被阻在猇亭夷道一線，一直找不到同吳軍決戰的機會，運輸困難，天氣漸熱，鬥志逐漸渙散，士氣越來越低落。
這時，劉備放棄了“水陸俱進”的有利條件，將水軍移到陸上，命令軍隊在山林中安營紮寨。於是，陸遜決定反攻蜀軍。
對於陸遜決定這時反攻，手下的一些將領困惑不解，說：“進攻劉備應當在他初入境的時候;現在已經讓他深入五六百里，拒守已經有七八個月，一些要害的地方，他已經加固守備。這時進攻一定是不利的。“
陸遜回答說：“劉備是一個狡猾的敵人，經歷多，見識廣，他的軍隊開始集結時，各方面考慮得很細緻，士氣也旺盛，我們不應該同他們硬拼。現在他們在這裏駐紮了很久，沒有得到進攻我們的機會，兵士已經疲勞，鬥志已經消沉，策劃不出什麼好計謀。 所以，現在正是我們發動進攻，打敗蜀軍的好時機。”
諸將認爲說的很有道理，決心在反攻中取勝。
04、火燒連營
爲了做到有把握，陸遜先作試探性的進攻。他先攻蜀軍一個營寨，結果失敗了。但是他卻從這次交鋒中摸到了蜀軍的弱點，想出了打敗蜀軍的辦法。他命令戰士每人都帶一把茅草，到達蜀營外，在放火的同時，猛攻蜀軍，結果很成功。
接着，他率領諸軍，全線出擊，用同樣的辦法，連破四十餘營，殺死蜀將 馮習、張南和"蠻族”首領沙摩柯。蜀將杜路、劉寧等被追得無處可逃，只好投降。在夷道包圍孫桓的蜀軍，也潰逃了。
劉備率領殘兵敗將，登上夷陵西北的馬鞍山依險據守。陸遜不給他喘息時間，集中各路兵將，四面圍攻，結果蜀軍潰敗，被殺死一萬多人。劉備帶領少數人馬，乘黑夜衝出重圍，逃歸白帝城。
這一仗，劉備人馬大部分損失掉，舟船、器械，水步軍資，一時喪失殆盡，元氣大喪。劉備又是羞愧、又是怨恨地說：“我竟至爲陸遜所折辱，豈不是天意!”
不久，在江北的黃權，由於道路被截斷，回不去蜀漢，被逼之下，率衆投降了曹魏。蜀漢有關官員請求扣押黃權妻子。劉備說：“不是黃權辜負了我，是我辜負了黃權，沒有接受他的勸告。”對待黃權家屬，仍如同往常一樣。
戰爭結束後，孫桓見到陸遜，稱讚說：“以前我被包圍時，埋怨你不派兵相救，如今大獲全勝，才知道你的指揮調度，實在有方啊!“孫權當然更高興，加封陸遜爲輔國將軍，領荊州牧。
05、白帝城託孤
劉備逃回白帝城之後，吳軍的一些將領如徐盛、潘璋等主張乘勝追擊，捉拿劉備。孫權詢問陸遜的意見，陸遜考慮到曹魏雖然外示友好，內裏實有奸心，很可能乘機襲擊東吳後方，不宜深入蜀境，便建議孫權下了退軍的命令。
劉備逃歸白帝城後，改魚腹(縣治白帝)爲永安，自己駐在這裏，命趙雲來這裏守護。
劉備慘敗的消息傳到了成都，諸葛亮大爲震動，他嘆息說：“如果法孝直(法正字孝直)不死，一定能夠勸阻主上(指劉備)東征，即或東征，也不致遭到這樣的慘敗。”
這說明諸葛亮原來在伐吳的問題上，並沒有持堅決反對態度。因爲荊州的丟失，影響他的整個戰略部署，他是不甘心的，他不能以放棄荊州爲代價，來維持吳蜀聯盟關係。他以爲，劉備的東征是可以取得勝利的，沒想到結果竟造成這樣的局面，於是想起法正，來了一個事後嘆息。
夷陵之戰結束後不久，曹丕果然發兵進攻東吳。原來曹丕想利用孫權有賴於曹魏的時候，加強對東吳的控制。
他要求孫權送兒子孫登到洛陽作人質，以表示忠心，還索取大量珍寶等貢物。孫權對曹丕物質上的要求儘量滿足，索要的貢物，一一湊足奉獻。但對送子入質，孫權則以“孫登年幼，不宜入洛”爲辭，婉言拒絕。
222年九月，曹丕以孫權不送質子、不聽命令爲由，親率大軍南征。面對曹魏大軍的進攻，孫權一方面調兵遣將，分路迎擊;一方面派使臣到蜀漢求和。兵敗之餘，無能爲力的劉備，既擔心孫權的繼續進擊，又擔心曹魏滅掉東吳，對自己不利，便同意了孫權的和議，派使者往東吳覆命。
雖然吳蜀雙方講和了，但猇亭之戰的慘敗，對劉備的打擊實在太大了。不僅荊州沒有奪回來，而且使蜀漢的元氣大傷。憂心忡忡，加上年老和過度勞累，終於使他一病躺倒了。
223年二月，劉備自知不久於人世，便派人去成都將丞相諸葛亮請到白帝城來，安排後事。他對諸葛亮說：“你的才幹，比曹丕高十倍，必定能夠安定國家，成就大業。假如嗣子劉禪可以輔佐，你就輔佐他;如果嗣子不行，你可以取而代之。“
諸葛亮說：“我一定竭盡全力，效忠貞之節，死而後已。“
劉備又告誡劉禪和另外幾個兒子說：“我死之後，你們要把丞相看作父親一樣，和他共同治理蜀漢。“四月，劉備死於白帝城永安宮，終年63歲。
劉備還給劉禪留下了一個遺詔，其中有這樣的話：“人活50歲就不算是短命，我已60多歲，死了沒什麼可遺恨的，只是非常掛念你們兄弟。你們一定要奮勉，不可懈怠。凡事不能以爲是小惡就去做，也不要以爲是小善而不去做。你們要努力學習，可閱讀《漢書》、《禮記》;閒暇時要看諸子及《六韜》、《商君書》，可以增長人的智慧，鍛鍊人的 意志。聽說丞相已把《申子》、《韓非子》、《管子》、《六韜》等書抄寫了一遍，你們可以向他請教。”
劉備這樣的託孤，在歷史上是少有的，這說明他對諸葛亮的器重和信任。
