咸豐帝去世之前，既怕八大臣會謀權篡位，又怕慈禧擅權專政。於是，他一方面安排八大臣“贊襄”政務，另一方面又通過控制在兩太后手中的“硃批”御璽來牽制八大臣。據說咸豐還在世的時候，就發現慈禧爲人心狠手辣，害怕她將來母以子貴，會擅權專政。八大臣之首的肅順也曾極力勸咸豐效仿漢武帝殺鉤弋夫人的故事除掉那拉氏，以防止後宮擅政。但咸豐念於感情，不忍下手。所以，咸豐崩俎之後，慈禧太后對於輔政的八大臣極爲不滿。爲了能夠獨攬大權，慈禧太后聯合咸豐帝的弟弟恭親王奕開始密謀一場宮廷的政變。按照祖制，咸豐帝死後，應該由咸豐帝的親弟弟恭親王奕輔政，但是由於咸豐帝對他心存猜忌，奕被排除在輔政大臣之外，因此他對八大臣輔政也極爲不滿。慈禧太后祕派自己的心腹太監安得海進京召恭親王奕藉口奔喪前來承德商量。同奕商量好之後，一場暗藏殺機的宮廷政變就悄悄的展開了。
八大臣理政後不久，御史董元醇忽然上折，要求請兩宮皇太后垂簾訓政。遭到肅順等人的責斥。慈禧太后便藉着八大臣要求處置董元醇的機會，到東太后慈安那裏說怡親王等人獨斷獨行，批諭一切，似乎要發動政，謀奪帝位。我們姐妹也應該加緊採取措施，爭取自己垂簾聽政。慈安太后本無意於垂簾，但被慈禧這麼一說，以爲真的是事態緊急，便同意擬了除掉八大臣的懿旨。慈禧得到懿旨之後，便聯合在北京的奕。在回京的途中，逮捕了八大臣。宣佈由自己和慈安太后親自垂簾聽政，並改年號爲“同治”。慈禧雖然是皇帝的生母，但由於慈安曾經是正宮皇后，所以地位在慈禧太后之上。雖然，慈安太后生性平和，很少干涉政事，朝政大權實際上操縱在慈禧的手中，但這種地位的差別還是爲她日後的命運埋下了一絲隱患。
1881年4月8日，一向身體很好的慈安太后突然暴斃宮中，當時年僅四十五歲。由於慈安太后死的很急，死前沒有絲毫徵兆。宮廷的正史上對於慈安太后的死因又少有記載。因此，慈安太后死後不久，世人便開始議論紛紛。傳出了有關慈安太后死因的多種說法。
一種說法，說慈安太后是因爲和慈禧賭氣自殺而死。據《清稗類鈔》記載，祺祥政變之後，慈安與慈禧共同垂簾聽政，執掌朝廷的大權。慈安因爲天性平和，不喜歡多問政事，所以朝政實際上是處於慈禧太后一人的控制之下。但有一次，慈禧太后突然得了重病，不能處理政事。慈安太后便代替慈禧獨自處理了一段朝政。但權力慾極強的慈禧太后，以爲慈安太后這是要奪取自己手中的權力。便說慈安“誣以賄賣囑託，干預朝政，語頗激”，致使慈安氣憤異常，惱恨之下，“吞鼻菸壺自盡”。
還有一種說法是，慈禧毒殺慈安說。這一說法有三個版本。一說見於惲毓鼎的《崇陵傳信錄》。說咸豐帝在熱河駕崩之前，心知慈禧爲人奸險，害怕她日後仗子爲惡。便密書一道諭旨留給皇后。說:“諮孝貞太后:懿貴妃援母以子貴之義，不得不尊爲太后;然其人絕非可倚信者，即不有事，汝亦當專決。彼果安分無過，當始終曲予恩禮;若其失行彰著，汝可召集廷臣，將朕此旨宣示，立即誅死，以杜後患。欽此。”慈安同慈禧垂簾聽政之後，相處得還可以。到了1881年的一天，慈安太后突然對慈禧提起咸豐末年的舊事，慈安對慈禧提起自己還祕藏着咸豐密詔之事。慈禧看後大驚，當即慫恿宅心仁厚的慈安將遺詔燒了。此後不久的一天，慈安正在荷塘邊看金魚，突然，慈禧身邊的太監李蓮英送來一盒點心。並說:“這種點心，西佛爺覺得好吃，不肯獨用，送一點給東佛爺嚐嚐。”慈安聽了很高興，當即嚐了一塊。誰知這天夜裏慈安便暴病身亡了。這離慈安接見軍機大臣纔不過幾個鐘頭的時間。更爲奇怪的是慈安太后死後，並沒有按照制度，先召軍機大臣前來，再叫御醫開方拿藥。並由軍機大臣檢查方藥。也沒讓慈安的家人進宮驗視。而是暴斃之後接着就收殮入棺了。所以人們推測是慈禧在點心中下毒，毒死了慈安太后。怕別人知曉，纔會這麼做。
還有一種說法說，說慈安因爲殺掉了慈禧的得寵太監安德海，又抓住她和戲子私通。慈禧爲遮蔽事實，便下毒毒死了慈安太后。這一說法在《清宮瑣聞》等野史之上記載很多。說於一次慈禧面前的得寵太監安德海出京替慈禧太后織辦龍衣。因爲按照清宮的成法，太監不許出京城一步，如查出便立刻就地正法。可安德海恃着慈禧太后得寵，不僅大搖大擺的出京，而且還在沿途大爲招搖，騷擾百姓。山東巡撫丁寶禎聽到這個消息後，慌忙奏於東太后慈安和恭親王。慈安太后看後大驚，說“這奴才如此妄爲，還當了得!應當以國法處置。”便讓同治下旨斬了安德海。慈禧後後來得知了這件事情，便開始懷恨慈安。再加上光緒帝即位之後，也喜歡與慈安親近，另慈禧更加忌恨。
慈禧太后喜歡看戲，經常召當時的一位名伶進宮演戲。時間久了慈禧便看上了他，又是還留他在宮中過夜。有一天，慈安到慈禧宮裏找慈禧。忽然看到有個戲子睡在慈禧牀上。慈安看後大怒，當即將這位戲子處死。並拿出先帝留下的“若慈禧仗恃生子驕縱不法，可按祖宗家法處死。”的詔書，要廢掉慈禧。慈禧跪地求了很久，慈安才答應不再追究此事。但慈禧卻一直忐忑不安，生怕慈安哪天會不利於自己。於是慈禧讓宮婢給慈安送去點心，慈安吃過後不久便暴卒了，連太醫都也沒來得及叫。另外，據清代文廷式的《聞塵偶記》記載:“光緒八年的春天，琉璃廠有一位姓白的賣古董商，經李蓮英介紹得幸於慈禧。當時慈禧四十六歲。白某在宮裏住了一個多月以後被放出。不久，慈禧懷孕，慈安太后得知大怒，召禮部大臣，問廢后之禮。誰知慈安當夜便暴死宮中，據說是慈禧聽說慈安要廢自己，便先下手爲強，設計毒死了她。
當然，這些版本衆多的說法，都是民間野史筆記的記載。據官方正史朱壽朋的《光緒朝東華錄》記載，慈安實際上是病死的。在本書中載有光緒七年三月十日所發的關於慈安染病的上諭:“初九，慈躬偶爾違和，當進湯藥調和，以爲即可就安。不意初十病情陡重，痰壅氣塞，逐至大漸，遽於戌時仙馭生遐。”同時在《翁同龢日記》中也提到慈安太后生病的事情。說她於光緒七年一月發病，病症爲風癇甚重、神智不清、牙關緊閉、痰壅氣閉。由此，後世的史學推測慈安太后可能是由於患了類似於現在的腦血栓一類的疾病，這一類疾病通常發病很快，在當時的醫療條件下，醫生們往往看不出其中的原理，就會產生各種各樣的推測。同時，這類新腦血管病發病時，有時會出現臉色發青，口吐白沫等類似於中毒的症狀。這就更會引起人們的種種懷疑了。
慈安太后的死之所以會傳出這麼多的說法，主要是因爲世人對慈禧的不滿。即使慈安太后不是死的如此緊急。世人仍然會給慈禧安上其它的罪名。當然，對於慈安的死，後人已經無法知曉其中的事實，所有的說法都只是後人根據某些材料的推測而已。
