爲了防禦蒙古韃靼入寇邊關，張居正派戚繼光守薊門，李成樑鎮遼東，又在東起山海關，西至居庸關的長城上加修了“敵臺”3000餘座。
他還與韃靼俺達汗之間進行茶馬互市貿易，採取和平政策。從此，北方的邊防更加鞏固，在二三十年中，明朝和韃靼沒有發生過大的戰爭，使北方暫免於戰爭破壞，農業生產有所發展。萬曆七年(1579)，張居正又以俺達汗爲中介，代表明朝與西藏黃教首領達賴三世(索南堅錯)建立了通好和封貢關係。
在廣東地方，先後任殷正茂和凌雲翼爲兩廣軍備提督，先後領兵剿滅了廣東惠州府的藍一清、賴元爵，潮州府的林道乾、林鳳、諸良寶和瓊州府的李茂等叛亂分子，嶺表悉定。這對安定各地人民的生活和保障生產正常進行，發揮了積極作用。張居正還在東南沿海地區分段設寨，修整兵船，嚴申海禁。在他當政的萬曆初年，基本上肅清了多年以來一直困擾明廷的“南倭北虜”的邊患。
