公元224年，波斯貴族阿爾達希爾滅安息王國，建立波斯帝國薩珊王朝。薩珊波斯繼承了安息與羅馬抗衡的傳統，在亞美尼亞、小亞、敘利亞邊境與羅馬展開針鋒相對的鬥爭。231年，阿爾達希爾一世致書羅馬皇帝塞維魯，要求羅馬勢力退出亞洲，長達400年的羅馬波斯戰爭正式開始。
232年，薩珊波斯同羅馬交鋒，打敗羅馬軍隊，並通過和約獲得亞美尼亞。
260年，薩波爾一世同羅馬帝國軍隊交戰，大敗羅馬軍，並俘虜羅馬帝國皇帝瓦勒良。至今在帕賽波利斯附近仍留存着紀念這次勝利的摩崖石刻，它以巨幅浮雕表現瓦勒良跪着爲薩波爾一世騎馬上鞍墊腳的情景。這次戰爭後，薩珊一度佔有小亞東北部的卡帕多細亞。但薩珊與羅馬之爭一如安息王國時期呈拉鋸之勢。羅馬帝國皇帝戴克裏先、君士坦丁等都曾率軍遠征波斯，但未取得顯著戰果。
286年，羅馬煽動亞美尼亞起事，薩珊被迫撤退，以後又喪失底格里斯河以西之地。
375年以後，羅馬帝國忙於應付哥特人等日耳曼蠻族的入侵而無暇東顧，波斯也因抵禦匈奴人的侵擾無力繼續向羅馬挑戰。
476年，羅馬帝國爲蠻族所滅，東羅馬帝國以君士坦丁堡爲都城，繼續佔有巴爾幹半島、小亞細亞、亞美尼亞、敘利亞、巴勒斯坦、上美索不達米亞、埃及、利比亞等地區，是一個橫跨三大洲的大帝國。
487年，薩珊波斯的科巴德一世上臺執政，他好大喜功，夢想再現其遠祖的輝煌。他指揮由波斯人、匈奴人和阿拉伯人組成的聯軍從拜占庭帝國手中奪走了上美索不達米亞和亞美尼亞。
502年，聯軍又圍攻阿米達城，經80天鏖戰，攻陷該城，後又連續擊敗拜占庭軍隊的反擊。
505年，雙方媾和，拜占庭以1000磅黃金爲代價復得阿米達城，雙方維持原有邊界，處於和平狀態20年。
527年，拜占庭皇帝查士丁一世去世，其外甥查士丁尼繼位，即有名的查士丁尼一世。爲恢復昔日羅馬帝國的版圖，他對內厲行改革，加強中央集權，對外積極向東、西兩個方向舉兵擴張。他向東方的征討重開了羅馬波斯戰爭。在以後的100多年內，拜占庭與薩珊波斯之間先後進行了五次大規模的爭霸戰爭。
第一次戰爭：528—531年。527年，剛剛繼位的查士丁尼一世就任命22歲的貝利撒留爲東征大元帥。528年，波斯先發制人，命大將扎基西斯率3萬大軍向拜占庭軍發動猛烈進攻，在529年的尼亞比斯首次戰役中擊敗拜占庭軍隊，並直撲上美索不達米亞平原上的戰略重鎮達拉城。530年的達拉之戰，波斯大軍全軍潰敗，後來從敘利亞沙漠方向發動的多次進攻也在貝利撒留的巧妙反擊下失敗。531年的卡利尼庫斯戰役，波斯挫敗了貝利撒留的軍隊。532年雙方媾和，拜占庭撤回達拉城駐軍，向波斯支付1000磅黃金。
第二次戰爭：540—545年。540年，庫斯魯一世率大軍從首都泰西封出發，對拜占庭的幼發拉底防線發動突然襲擊，先後攻下希拉波利斯、卡爾基斯，直搗敘利亞首都安條克。經過激烈戰鬥，波斯攻下該城，並大肆燒殺搶掠。543年，乘拜占庭內訌之機，庫斯魯一世進佔亞美尼亞，全殲了前來進攻的3萬拜占庭大軍。544年，庫斯魯再次親征上美索不達米亞，圍攻首府尼德撒城數月之久，但未果而撤。545年，雙方締結5年停戰協定，拜占庭收復波斯佔領的全部領土，支付贖金2000磅黃金。
第三次戰爭：549—562年。547年，庫斯魯一世率8萬大軍進佔科爾奇斯王國，並攻陷拜軍的庇特拉要塞。549年，查士丁尼一世應科爾奇斯人的邀請，派大軍進攻庇特拉要塞。經過3年斷斷續續的攻戰，拜占庭軍隊奪回庇特拉要塞，波斯軍傷亡慘重。此戰之後，雙方在高加索山麓又進行了6年的拉鋸戰。拜占庭先贏後輸，波斯軍隊連續獲勝。555年，法息斯河口一戰，拜占庭軍隊背水一戰，向輕敵冒進的波斯軍隊發起反攻，消滅敵1萬餘人，大獲全勝。562年雙方再次媾和，波斯放棄對科爾奇斯的領土要求，拜占庭每年向波斯支付黃金1.8萬磅，有效期50年。
第四次戰爭：571—591年。571年，查士丁尼二世停止向波斯支付年金，庫斯魯一世以敵人毀約爲名率軍進攻達拉城，經5個月的廝殺破城而入。索得黃金4萬磅後，波斯撤軍。589年，波斯發生內亂，拜占庭皇帝莫里斯派7萬大軍援助庫斯魯二世奪取王位。591年，拜軍在幼發拉底河畔擊敗波斯軍，殺掉篡位者，攻陷泰西封，扶庫斯魯二世登上波斯王位。波斯則將亞美尼亞的大部分和伊比利亞的一半割讓給拜占庭，並訂立“永久和平協定”。
第五次戰爭：603—631年。庫思老二世乘拜占庭內亂之機於606年派大軍西征，戰火又起。波斯軍經過9個月戰鬥攻陷達拉城。608年，波斯分兩路大軍西進，一路攻佔卡帕多西亞、比西尼亞、卡拉奇亞，另一路攻佔卡爾西頓城，並聯合阿瓦爾人和斯拉夫人威脅君士坦丁堡。這時，拜占庭內戰方酣。波斯大軍長驅直入，609年攻下敘利亞，611年再下安條克，613年攻下耶路撒冷城，並把該城洗劫一空。616年，沙赫巴勒茲又率波斯大軍侵入埃及，攻陷亞歷山大里亞，到619年征服整個埃及。同時，另一支大軍出征小亞細亞，直抵博斯普魯斯海峽，再次威脅君士坦丁堡。至此，波斯版圖達到極點，薩珊的勢力達到了空前絕後的頂峯。617年，波斯軍又一次攻佔卡爾西頓城，並聯合蠻族共同進攻君士坦丁堡。
620年，沙赫巴勒茲從埃及趕到卡爾西頓，參加對君士坦丁堡的圍攻(君士坦丁堡戰役)。在海上攻勢受挫後，雙方達成休戰協定。利用休戰之機，拜占庭皇帝希拉剋略做好了各種準備。622年，他親率大軍避開正面敵人，乘軍艦出其不意地在小亞細亞的伊蘇斯港登陸。
波斯軍慌忙派軍火速趕往伊蘇斯，拜軍大敗波軍(伊蘇斯之戰)，乘勝收復失地，佔領科爾奇斯、亞美尼亞、美地亞。至625年，希拉剋略平定小亞細亞西部。
626年至627年雙方繼續征戰不停。628年，波斯發生政變。631年，科巴德二世與拜占庭議和：波斯歸還歷代侵佔的拜占庭領土、釋放戰俘、歸還搶自耶路撒冷的“聖十字架”，歸還搶自拜占庭的一切財物，償還數年軍費。波斯兩手空空，一無所獲。
