康熙十二年(1673年)春，鎮守廣東的平南王尚可喜疏請歸老遼東，康熙皇帝遂乘勢作出了令其移藩的決定。而後，又對鎮守福建的靖南王耿精忠的撤藩要求也依例照準。在形勢的逼迫下，吳三桂也假惺惺地上書朝廷，請求撤藩，實則希冀朝廷慰留他。對於吳三桂的真實意圖，康熙皇帝非常清楚。他認爲，吳三桂和朝廷對立已久，“撤亦反，不撤亦反。不若及今先發，猶可制也”。於是力排衆議，毅然決定允其撤藩，還派專使至滇，雷厲風行地經理撤藩事宜。十一月，吳三桂誅殺雲南巡撫朱國治，自稱天下都招討兵馬大元帥，提出“興明討虜”，起兵造反。
由於吳三桂專制滇中十四年，在反叛之初，叛軍乘銳連下貴州全省、湖南的衡州。福建靖南王、廣東平南王二藩和吳三桂在各地的黨羽如四川之鄭蛟麟、譚弘、吳之茂，廣西之羅森、孫延齡，陝西之王輔臣，河北之蔡祿等也先後揭起叛旗，紛紛響應。一時之間，形勢對吳三桂非常有利。
到康熙十三年四月,整個雲南、貴州、四川、廣西、湖南、福建六省全部落入叛軍之手。全國形勢異常動盪不安。
偏偏在此時,吳三桂犯了一個絕大的戰略錯誤：他沒有乘軍事上連連獲勝之機，一鼓作氣打過長江直上中原，卻在長江邊上勒馬觀望起來。從此，他再也沒有能夠跨過長江。後世學者談到這個原因時，衆說紛紜。
有人認爲，吳三桂深知自己在長江以北地區名聲太爛，擔心過江後處境尷尬。吳三桂這個人的一生，是相對來說比較矛盾的。他投靠滿清，將南明永曆皇帝殺死，本身就已經徹底背叛了大明王朝和漢人。可是在晚年的時候，因爲康熙皇帝要削藩，他再次選擇反叛滿清，甚至打着恢復漢人江山的旗號，可惜人心已經回不來了。
另一種看法則認爲，吳三桂擔心自己逼得太緊，會斷送扣在北京的長子和長孫的性命。因此，他纔會放還一直扣押在手中的皇帝特使，讓他們帶信給康熙皇帝，表示願意劃江而治，裂土罷兵。
在造反之前，吳三桂曾經派人前往北京，希望把兒子吳應熊給接回來。可是吳應熊對此表示拒絕，他將康熙皇帝削藩的事情祕密告訴了吳三桂，並且將自己的大兒子吳世璠帶回了雲南。
結果，吳三桂想要保住子孫性命的想法，反而斷送了他們的性命。康熙接到吳三桂的書信後，立即召開會議。他不顧悲痛欲絕的嫡親姑姑和碩建寧公主的苦苦哀求，決定公開處死自己的姑父和表哥，即吳三桂的長子吳應熊和吳應熊的小兒子吳世琳全部殺死，以示決不妥協、不共戴天之決心。
據說，吳三桂得到一子一孫被處死的消息時，正在吃飯。他大驚失色，推翻飯桌叫道：“想不到皇帝小小年紀競能如此行事!事情無可挽回了!”如今，他只能和小皇帝拼個魚死網破了。但此時，他已經錯過了將戰火燒到敵人土地上的最好時機，只能在已經佔據的土地上展開殊死戰。
其實吳三桂不止吳應熊這麼一個兒子，但是很顯然他對自己這個兒子是最有感情的。從吳應熊的處事風格我們就能看得出，這是一個有擔當有智慧的人。吳應熊爲何不提前逃走?吳應熊若是逃走了，那麼康熙必定會追查下去。直接矛頭將會對準吳三桂，這是吳應熊不想看到的，他不願意自己一個人的問題，而使得吳三桂的大業提前被揭發。他留在北京，反而是可以麻痹康熙的一種手段。吳三桂若是真的想造反，事先必然要把兒孫給接走，可他沒有這麼做，這就證明吳三桂不會造反。這麼一來，康熙一定缺少防備，甚至會認爲吳三桂會主動撤藩。那麼吳三桂就可以對清軍發動突然襲擊，對起義有事半功倍的效果。
由此可見吳應熊的確犧牲很大，他把大兒子吳世璠送回雲南，意圖很明顯，有一個兒子繼承大業就夠了，他自己選擇爲了大業而犧牲。
康熙十七年(1678年)，吳三桂在衡州(今衡陽市)登基爲皇帝，國號大周，建都衡陽，建元昭武。八月，衡州酷熱，吳三桂加之心情不舒，焦慮過重，肝火過盛，便突然得了“中風噎嗝”的病症，隨後又添了“下痢”病症，太醫百般調治，終不見效。八月十八日深夜，吳三桂在都城衡州皇宮駕崩，時年六十七歲，只做了五個多月的皇帝。
吳三桂將皇位傳給孫子吳世璠。可惜吳世璠年紀太小，支撐了三年之後被清軍攻破昆明 ，三藩之亂遂告結束。
