古老的中國對西方列強的第一戰，並不是1840年的鴉片戰爭，也不是1633年鄭芝龍火燒荷蘭艦隊。真正的第一戰是距離鴉片戰爭300年前，明嘉靖年間，針對葡萄牙殖民者的驅除戰役“屯門海戰”。
明朝時期一般稱呼那些西方來的海上貿易者爲番夷，1493年(明弘治六年)，一批番夷侵擾廣東東莞，東莞領兵千戶袁光率兵圍剿，戰鬥中中彈身亡，史籍中並沒有記載這些番夷的國籍。
1508年(明正德3年)，葡萄牙國王"曼紐爾一世"命"塞克拉"率艦隊從里斯本出發駛向東方，他的任務之一就是收集中國的情報。行至滿剌加(今馬來西亞馬六甲)，因強盜行徑遭到當地居民的痛擊而不得不逃離。1511年8月，葡萄牙人阿方索·德·阿爾布克爾克率艦隊侵佔了滿剌加，滿剌加淪爲西班牙的殖民地。
1517年6月，費爾南·佩雷茲·德·安德拉德率八艘海船護送葡萄牙使者佩雷斯前往中國，8月中旬抵達屯門。當他們再北上時，遭到明水師阻攔，但葡萄牙人持堅船利炮，強行進入珠江內河，到達廣州懷遠驛(今十八甫一帶)。葡萄牙人謊稱自己是伊斯蘭教徒樣，並宣稱是向中國進貢的。兩廣總督陳金本已發現他們是佛朗機人，先是安排他們在懷遠驛住下，後又以沒有使節證明文件爲由，安排他們到光孝寺學習中國禮儀，同時將此事上奏朝廷。
1518年(明正德13年)正月，朝廷答覆，把佛朗機人帶來的特產按市價折成銀兩，其餘船隻、人等立即返回。葡萄牙人沒有按照明政府要求離開，而是退出廣州，企圖攻佔南山半島(今深圳南山區的一部分)，但由於明駐軍太多未能得逞。然後他們退至“屯門島”，安營紮寨，做更多的軍事準備，併到處此燒殺掠奪。當地居民怨聲載道，紛紛向官府告狀，並要求遷移至別處躲避佛朗機人的欺凌。
葡萄牙人眼見這樣拖下去無法見到中國皇帝，於是就賄賂廣東的宦官。1519年(明正德14年)底，朝廷允許他們到北京朝見。1520年(明正德15年)1月，葡萄牙使者佩雷斯在從廣州啓程，前往南京朝見在此遊玩的正德皇帝。正德皇帝知道佛朗機使者到達南京卻不急於召見，而是自行返回北京，並告知佩雷斯到北京朝見。1521年(明正德16年)，佩雷斯抵達北京。佩雷斯到北京後，又到處拉關係，行賄，並勾結大宦官江彬，並指示翻譯官火者亞三教正德皇帝學習葡萄牙語取樂，火者亞三不尊禮數，對朝中大臣多有冒犯。
1520年(明正德十五年)，御史丘道隆及、何鰲都上奏正德皇帝要求驅逐佛朗機人(明朝對葡萄牙人的稱呼)，正德皇帝居然覺得佛朗機人甚是有趣、好感頗佳不予理睬。
1521年4月20日，正德皇帝病逝，皇太后當天就根據羣臣意見殺了江彬，後又將火者亞三處死，並下詔不許佛朗機進貢。明嘉靖皇帝即位下令官員儘快驅逐佛朗機人，再不許入境。
1521年(明正德16年)八月底(此時嘉靖皇帝已繼位，國號還未該)，時年56歲的廣東海道副使汪鋐奉命驅逐佛朗機人。汪鋐已料定葡萄牙人不肯輕易離開，決定以軍事手段進行驅逐。
汪鋐對葡萄牙人宣詔，要求葡人儘快離去，但葡人對此並不理會。於是汪鋐派軍隊驅趕葡人，遇到武裝抵抗，因葡萄牙人火炮猛烈而敗陣。
第一戰失力，汪鋐整軍再戰。率軍士4000於衆，船隻50餘，在南風大作的一天再次攻打葡萄牙人船隊。先將一些填有膏油草料的船隻點燃，火船快速朝葡人船隻駛去，由於葡人船隻巨大，轉動速度緩慢，無法躲開火船進攻，很快燃燒了起來，葡人大亂。汪鋐又趁機派人潛入水下，將未起火的葡人船隻鑿漏，葡人紛紛跳海逃命。然後汪鋐命軍士躍上敵船與葡人廝殺，葡人大敗。最後剩下三艘大船趁天黑逃到附近島嶼藏身。天亮後，風向逆轉，葡人借強勁的北風勉強逃過明軍的追擊，逃回滿剌加。至此，明朝收回被葡人盤踞的屯門。
屯門海戰結束後，嘉靖皇帝要求中國戰船對周邊海域進行巡邏，見到懸掛葡萄牙旗幟的船隻就將其擊毀，又在在新會縣茜草灣發生茜草灣之役，葡人慘敗。
雖經過兩次失敗，葡萄牙人並未放棄，改爲侵擾福建及浙江沿海。1553年(明嘉靖32年)，葡萄牙人通過賄賂當地官員等手段，終於獲得了澳門的居住權，成爲首批進入中國的西方列強。1616年(萬曆四十四年，清太祖天命元年)，葡萄牙以派遣官員管理當地葡萄牙人爲由，委任卡洛告爲澳督，但並沒有到任。1623年馬士加路正式到澳門到任就職，成爲葡萄牙第一任澳督。從此，澳門一步步淪爲葡萄牙殖民地。
