1822年4月27日，格蘭特出生於俄亥俄州一個皮革小商人家庭，原名叫海勒姆·尤利西斯·格蘭特。格蘭特小時候是個很普通的孩子，但父親傑西·魯特·格蘭特應該還是對這位長子寄予厚望的。1839年，通過國會議員托馬斯·赫穆的關係，格蘭特得以去西點軍校學習。托馬斯議員是格蘭特母親漢納·辛普森的朋友，他在寫推薦信時，把海勒姆這個名字忘得一乾二淨，反而按照西方的取名習慣，自作主張地把格蘭特母親婚前的姓辛普森加了進去，於是變成了尤利西斯·辛普森·格蘭特。此後，這個名字就伴隨了他一生。
像所有叛逆的青年一樣，格蘭特其實並不喜歡父親爲自己人生做出的安排，但卻又不得不服從父親的安排，所以在西點軍校期間，他的成績很一般，騎術倒還不錯。1843年，畢業的時候，班上39名同學中，他排名21名，僅僅是中游偏下水平。
格蘭特畢業的時候趕上了美墨戰爭，他作爲少尉軍需官參加了戰爭，表現還行，於是升到了中尉軍銜。1844年，他成功逆襲，迎娶家庭地位比其高很多的朱莉婭。幾年後，格蘭特被派到美國西部服役，當時東西部之間的鐵路還未修通，所以東西之間交通不便，而朱莉婭又有孕在身，所以沒有隨格蘭特一起去西部。年輕的格蘭特太想念美嬌妻了，結果染上了酗酒的惡習，導致屢次違反軍紀。上司給了格蘭特兩個選擇，要麼戒酒，要麼辭職，格蘭特選擇辭職，於是帶着“酒鬼”的名聲，不光彩地離開了軍隊。
退伍後，格蘭特黴運連連，務農，經營房地產，卻都沒掙到什麼錢，活的很憋屈。1861年，美國內戰爆發，洗心革面的格蘭特的人生也開始大逆轉。在朱莉婭的勸說下，格蘭特重新入伍，並被任命爲伊利諾伊州志願軍第21 團的上校指揮官，幾個月又被破格晉升爲志願軍陸軍准將。格蘭特開始表現出傑出的軍事指揮才華，他率部奪取了亨利堡及丹尼爾森堡，這是聯邦軍隊在戰爭爆發後取得的第一次重大勝利，林肯總統因此晉升他爲少將。在丹尼爾森堡，他告訴敵軍將領：“除了立即無條件投降外，一切免談”，從而爲自己贏得了“無條件投降的格蘭特”的綽號。
隨後，他相繼指揮了夏洛戰役，攻破了維克斯堡，打破了南軍對密西西比河的控制，並攻克了鐵路樞紐查塔努加。他的勝利鼓舞了北方，林肯總統晉升他爲中將(當時美國軍隊中沒有上將軍銜)，任命他爲聯邦軍隊總司令。格蘭特得意地說到：“上等軍人往往是那些坐等提升者，而非投機鑽營者。”就任總司令後，格蘭特對南軍採取了“分而殲之”的戰略，使得南軍逐漸陷入困境。
這時候，格蘭特碰到了自己軍事生涯中最強大的對手——李將軍，他數次敗於李將軍之手，但是由於北方的綜合實力強於南方，所以格蘭特可以跟李將軍慢慢耗着。李將軍的部隊終於無法堅持下去，1865年4月9日，李將軍率部在阿波馬托克斯向格蘭特將軍投降。格蘭特大度地給予了李將軍一份體面的投降，從而結束了美國內戰。
內戰結束不久，林肯總統遇刺，副總統安德魯·約翰遜繼位。約翰遜總統同樣很器重這位戰爭英雄，把美國軍隊中第一個上將軍銜授予了格蘭特。
1868年，憑藉着在內戰中贏得的巨大聲望，格蘭特代表共和黨輕易地擊敗了民主黨，出任美國第十八任總統，並在1872年連任。儘管能征慣戰，但政治畢竟不同於戰爭，格蘭特不善於理政，不是一位稱職的總統，他的平平政績與赫赫戰功形成鮮明對照。
他任命的官員大多是庸碌無能卻又鑽營貪財之徒，導致內閣、國會、各級部門醜聞迭出，貪污、受賄事件層出不窮。面對對其親信的指控，格蘭特卻選擇相信親信，使得自己威望受損，給自己的政治生涯留下來一系列污點。他在外交、經濟方面也都沒能取得什麼成就。在南部重建上，因爲他對奴隸主的妥協退讓，致使民主黨控制南部達百年之久。
儘管他的親信們多是貪污腐化之輩，但格蘭特本人倒是很清廉，以致於離任時，他無處可去，只好在白宮多賴了兩個星期不走。當時卸任的美國總統沒有退休金，格蘭特離任之後只能想辦法養活自己。當選總統之前，他每年可以從軍隊獲得6000美元的薪資，但總統不能是現役軍人，所以此後他無法再獲得這筆薪資。直到他去世前一年的1884年，國會通過決議，恢復他的軍職，他才重新拿到了這筆錢。
無家可歸的格蘭特夫婦，選擇四海爲家。在2年多的時間裏，他們相繼訪問了英格蘭、比利時、德國、瑞士、意大利、丹麥、法國、埃及、巴勒斯坦、挪威、俄羅斯、印度、暹羅、中國和日本，受到了各國的熱情接待。在中國，他與李鴻章成爲了朋友，還曾試圖調停中日在琉球問題上的衝突，但沒能成功。
環球旅行結束後，格蘭特回到美國，試圖得到共和黨的提名，以第三次競選美國總統，但未能如願，於是他徹底退出政壇，並對自己投身政治圈一事感到後悔，“我本來就不想當總統，脫掉軍裝接受總統一職後，我一直都不能原諒自己”。退休後，他再次經商，然而事實證明他是個失敗的商人，破產後，他一貧如洗，只能靠朋友的接濟來勉強維持生活。他還患上了喉癌，爲了還清債務，他開始撰寫回憶錄，並與馬克·吐溫簽訂了出版協議。在與死神的賽跑中，他贏得了勝利。
1885年7月23日，在完成回憶錄幾天之後，他病逝於紐約。他的這部戰爭回憶錄受到了美國人的追捧，共賣出了30萬冊，爲他的遺孀朱莉婭掙到了45萬美元的版稅(這筆錢在當時可是鉅款)。
