萬曆四十八年(1620)，受盡磨難的朱常洛總算登上了皇位，雖然一生坎坷，總算是天可憐見，有了主宰自己命運的一天。登基之後，朱常洛馬上進行了一系列大刀闊斧的改革。他主動發內帑犒勞邊關將士，雖然杯水車薪，卻是萬曆朝罕見的恩澤。他還廢除了萬曆年間的礦稅，大大減輕了貧苦百姓的負擔，一定程度上緩和免的言官平了反，重新啓用他們，還提拔了一批新的官吏，彌補了萬曆中後期朝廷官員不足的情況。在今天看來，明光宗曾經也有一番建功立業的抱負，而且憑其才能，應該會有一番作爲，只可惜命運之神總是不給他機會。
正在朝野上下呈現出一片欣欣向榮的氣象時，這位正值壯年的皇帝突然大病不起了。爲什麼呢?這還要提到那位心如蛇蠍的鄭貴妃。這個女人頗爲記仇，而且非常偏執，在朱常洛小的時候她就處處刁難他，爲了爭奪太子之位，她不惜買兇殺人，即便是朱常洛坐上了皇位，她還是沒有放棄報仇的念頭。
但是上次的梃擊案讓她險些喪命，她也學得更加聰明瞭，便看準了朱常洛好色的弱點，向他大批地進獻美女。俗話說，英雄難過美人關，面對傾國傾城的美女，朱常洛也喪失了警惕性。加上即位之初百廢待興，朱常洛每天光是處理政務就已經非常辛勞了，回到後宮還夜夜笙歌，縱慾過度，終於一病不起了。
但這種病並非什麼急症，歷代皇帝多有此病，只要多休息，吃些藥調養一下就沒有大礙了。可是，掌管御藥房的太監竟然受人指使，將原本的補藥換成了瀉藥。明光宗本來就虛弱，吃了此藥之後狂瀉不已，再也起不了牀了。
接着，鴻臚寺丞李可灼自稱有仙丹兩顆，能使人起死回生，吃後立馬見效，並且延年益壽。明光宗估計是病急亂投醫，便服用了一顆，結果病情果然稍見好轉。於是，他便更加相信，很快又服下了第二顆。這一顆下去，他便覺頭腦越來越重，沉沉地睡了過去。這一睡，就再也沒能醒來。第二天清晨，宮中傳來明光宗駕崩的消息，羣臣再次譁然，這個紅丸到底是何成分?爲什麼李可灼要進獻紅丸?這些都隨着明光宗的死成爲了歷史迷霧。最終，這個苦命的皇帝僅僅在位三十天就不明不白地死了。而且他一生命運坎坷，死後連陵寢也是採用當年景泰帝的廢陵，命運對帝王竟也如此捉弄。
