孫傳庭逐奉命赴陝西代行其職。孫傳庭到任後，立即奉旨扣押了原撫剿總兵賀人龍，將其正法。爲對付日益壯大的起義軍，孫傳庭日夜加緊整肅軍務。崇禎十五年(1642年)五月，李自成第三次包圍了開封，崇禎帝連催孫傳庭火速出關入豫。孫傳庭則上疏回覆：“兵新募，不堪用”。但心急如焚的崇禎帝不加理會，只是逼迫孫傳庭儘快救援開封。孫傳庭只得起兵馳援，於九月底進抵潼關。時恰逢大雨連下數十日，河水驟漲，李自成遂決黃河馬家口段，水灌開封。就在孫傳庭的援軍剛出潼關之時，李自成早已揮軍南下，撤離了成爲水鄉澤國的開封，於是孫傳庭便揮軍直趨南陽。李自成與羅汝才合兵西進，與孫傳庭的陝西軍交戰，並在郟縣大敗之。孫傳庭率殘部逃至鞏縣，由孟塬進入陝西。
孫傳庭敗回陝西后，決心死守潼關，以扼京城之上游要地。當時明軍因在郟縣之戰中損失慘重，補充了許多新兵。根據這種情況，孫傳庭制定了不宜速戰，開墾屯田，修繕兵器，儲存糧食的戰略方針。爲對付李自成強大的騎兵，增強明軍的火力和防護能力，孫傳庭特地趕製了三萬輛載有火炮的“火車”，這種“火車”行進時可抵禦騎兵的衝擊，駐紮時則可環陣拱衛。崇禎十六年(1643年)五月，明廷授孫傳庭爲兵部尚書，並加督河南、四川、山西、湖廣、貴州及江南、江北七省軍務，令其迅速兵出潼關。此時，李自成已相繼殲滅了明軍數支主力，久經戰陣，兵強馬壯。孫傳庭深知與如此強大的對手交戰必是凶多吉少，不由得頓足嘆息：“奈何乎!吾固知往而不返也，然大丈夫豈能再度對獄吏乎!”表示了寧死疆場的決心。八月十日，孫傳庭師出潼關，最初在汝州、靈寶、唐縣(今河南泌陽)、郟縣連勝起義軍，但襄城一戰遭到慘敗，他逃回陝西。
起義軍繳獲了孫傳庭的帥旗，士氣大振，一鼓作氣，乘勝攻破潼關。孫傳庭與監軍副使喬遷高策馬大呼，戰死陣中。但是孫傳庭的屍體一直未找到，以至後來崇禎帝對其下落產生了懷疑，始終未追封加諡於他。孫傳庭之死，對李自成的起義軍來說，關中唾手可得。同時，明廷再也沒有可以同李自成相抗衡的悍將勁旅了。
