1645年，寧南侯左良玉稱奉太子密詔，入誅奸臣馬士英以清君側，起於武昌，進逼南京。時清軍迅速南下，連續破徐州，渡淮河，兵臨揚州城下。1645年四月二十五日，由於史可法毫無作爲，而使得揚州輕鬆被八旗兵攻克，導致了揚州老百姓白白被屠戮而不是像江陰老百姓那樣在閻應元的帶領下抵抗而死，死得其所也有價值。
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消息傳到南京，弘光帝方寸大亂，顧不上通知其他人，就與馬士英和少數宦官倉皇出逃，一路輾轉來到蕪湖。蕪湖守將正是擁立有功的江北四鎮之一——黃得功，他尚對京城變故一無所知。當知道天子是張惶失措，棄都而來時。內心不勝感慨，但仍然決定以死報國，對這位朱由菘效忠到底。
五月十五日大臣趙之龍、王鋒、錢謙益等獻南京城投降。五月二十八日，在尾隨而來的清兵重兵壓迫下，黃得功部將田雄，馬得功策謀降清。在猝不及防的情況下黃得功被暗箭射中，隨即自刎而死。弘光帝則被田雄活捉，獻給清軍邀功，解至北京，弘光政權覆滅。據鄭達《野史無文》記載：當時田雄揹着朱由崧，馬得功在後面緊緊抱着朱由崧的雙腳，生怕這個活寶貝飛掉，朱由崧痛哭流涕的哀求兩人，卻毫無效果，於是恨得咬住田雄的脖子，血流滿衣。當時朱由崧的痛悔憤恨之情，可見一斑。
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但亡國之君，總是難逃一死。次年五月，這位南明天子，就在北京被加以謀爲不軌的罪名凌遲處死，年僅四十歲。對比當年北京城被李自成俘虜崇禎的皇子們後，沒有殺之而是帶在身邊。可見滿清貴胄自己鼓吹的是來替明皇復仇的藉口是多麼無恥，其心胸是多麼狹隘，至少比起李自成來差遠了，而像朱由菘這樣的三國演義裏面的阿斗，能掀起什麼風浪呢?
如滿清有那麼一點點其御用文人吹噓的那麼仁慈，只需要將朱由菘軟禁在北京即可。可見滿清是多麼殘暴、心胸是多麼狹隘和不自信——因爲其心虛所以害怕朱由菘活着會有所謂的“反清的精神作用”，包括後來都所謂康熙盛世時期處死隱居已經幾十年、已經是古稀之年的朱三太子。可見，對比之下，李自成要仁慈的多，雖然明廷逼得李自成起來造反。
清廷在殺死朱由崧後還對朱由崧進行了抹黑，把他說成一個荒淫無道的廢物皇帝。朱由崧當皇帝到底爲人怎麼樣，我們不大清楚。因爲南明已經是國力微弱，滅亡是肯定的。
朱由崧是個歷史人物，作爲一個人物，他至少是個脾氣不錯的人。朱由崧被迎到南京後，第一件事就是拜謁孝陵，然後追諡朱標、朱允炆及靖難之役中的死難者，伸張正義。朱標即朱元璋長子懿文太子，朱允即朱標次子建文帝。
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朱由崧對自己直系祖宗朱棣的政敵如此，對自己的反對者也很寬容。登上帝位，朱由崧靠的是四鎮及馬士英之力。當初反對自己而力主立潞王的，是姜曰廣、呂大器、張慎言、錢謙益、史可法等一批東林黨人，這幾個人中現在找幾個殺殺，那也是早有前朝舊例的。但朱由崧對他們不僅未加譴責，反而提拔重用。他們能當弘光朝大官，自己的機靈是假的，領導的厚道纔是真的。
