克勞狄烏斯的婚姻是悲劇的，他曾經有過三任妻子。在結束了前兩任妻子的不愉快婚姻之後，他娶了自己的侄女——日耳曼尼庫斯的女兒小阿格里皮娜。但更爲悽慘的是，歷史上一直懷疑是小阿格里皮娜毒死了克勞狄烏斯。
克勞狄烏斯在即位前有過三次婚姻。他在未成年時就曾與艾米利婭·雷必達有一次未實現的婚姻(因其父母均爲奧古斯都的政敵，故克勞狄烏斯在婚前就放棄了這門親事)，後來與利維婭·米杜裏娜訂婚，但女方在婚前就去世了。
在第一段真正的婚姻中，克勞狄烏斯娶了烏姑蘭妮亞，卻因爲後者的醜聞和謀殺嫌疑而與之離婚。他和烏姑蘭妮亞有1子1女，兒子德魯蘇斯在行將成年時意外死亡，女兒克勞狄婭一說是烏姑蘭妮亞與克勞狄烏斯的釋放奴私通所生。
在第二段婚姻中，他和埃利娜·帕伊提娜結婚，她爲他生了一個女兒，但卻早夭，不久他們就因生活上的爭吵而離婚。第三段婚姻則是與表兄之女瓦列利亞·美撒利娜結婚，美撒利娜接連爲了他生了一個女兒屋大維婭和兒子不列塔尼庫斯，兩年後克勞狄烏斯竟當上的皇帝，使得美撒利娜也跟着成了帝國的皇后。
美撒利娜在成爲皇后之後，權勢與慾望愈加增大。她爲了確保自己的兒子未來的皇位繼承，極力打壓有機會繼承的皇族相關人員，包括未來皇帝尼祿的母親阿格里庇娜。美撒利娜還爲了奪取皇帝祕書波力比烏斯的豪宅，便找到機會以大逆謀反的企圖，讓克勞狄烏斯誅殺了自己的祕書。
公元48年，美撒利娜趁着皇帝不在城內的機會，與她的情夫蓋烏斯·西利烏斯舉辦了一場婚禮。克勞狄烏斯聽到消息之後，除了妻子的不貞之外，他還擔心這是一項陰謀奪取自己皇位之舉。他氣急敗壞地趕回羅馬，換上自己的親信布魯斯爲新的近衛軍長官，下令逮搏皇后、西利烏斯以及參加婚禮的人員。皇帝祕書納爾奇蘇斯的阻擋消除了皇后親面向克勞狄烏斯求情的機會，從而逼迫美撒利娜自殺，西利烏斯以及被牽連的許多元老、高級官吏和軍官一起被殺。
日耳曼尼庫斯的女兒——小阿格里皮娜，此時以皇帝侄女的身份，進入宮廷協助處理克勞狄烏斯的家務。克勞狄烏斯在美撒利娜死後，決定再次結婚，並由祕書帕拉斯的牽線促成，公元49年，小阿格里皮娜便與自己的叔父克勞狄烏斯結婚。她還讓過去婚姻中所生下的兒子“尼祿(此前的名字爲多米提烏斯)”過繼過來。然而，克勞狄一世最後的死還是被懷疑與他的皇后有關，這位過繼來的尼祿也成了羅馬歷史上着名的暴君。
