1524年10月28日，法國國王弗蘭西斯一世及其率領的龐大的軍隊，開始圍攻帕維亞鎮。該鎮當時由帝國守衛部隊據守，指揮官是唐·安東尼奧·德·萊瓦。法軍的計劃是，在發動重新奪取那不勒斯的戰役之前，攻克這座城鎮。法國軍隊包圍了這個城鎮，而弗蘭西斯在爲入侵那不勒斯做着準備，包括從格里森調來6000名瑞士僱傭兵，從瓦萊增調另外2000人，以加強法軍的力量。他還通過喬萬尼·美第奇及其褐衫軍的幫助，獲得了大概200名士兵。12月，弗蘭西斯同那個業已放棄了帝國事業的教皇簽訂了一項條約，從而搞成一次外交政變。他希望佛羅倫薩甚至是威尼斯也會加入同盟。此外，法國貴族查理·波旁，即早先同弗蘭西斯發生爭吵而投靠帝國，他領導的對法國南部的入侵，也已宣告失敗，他的軍隊被迫實施一次代價高昂的撤退，不得不穿越阿爾卑斯山。在同教皇結成新的同盟後不久，弗蘭西斯從他的軍隊中分出1/3兵力，近1.1萬人，交由奧爾巴尼公爵約翰·斯圖亞特統帥。
不幸的是，帕維亞圍攻戰的形勢發展並未如弗蘭西斯所願。最初企圖靠猛攻而奪取這座城鎮的計劃歸於失敗，法軍轉而實施一種更加周密的圍攻，他們向前緩慢地平穩地機動自己的炮兵部隊。11月，法國工程師開始建造大壩，攔住蒂希諾河水，以便法軍從沒有設防的一側攻打帕維亞城。倒黴的是，12月的傾盆大雨使得河水暴漲，沖毀了大壩。鑑於這一情況，有人建議弗蘭西斯撤軍，避開嚴冬時期，從而使軍隊免受惡劣天氣和疾病的威脅。但弗蘭西斯不願意這樣做，尤其是他得知守城部隊因爲沒有拿到報酬以及被圍所造成的困難而怨聲載道時，他決定繼續圍攻，直到來年2月。
在整個冬季裏，帝國軍隊並未無所事事。1月，查理·波旁返回德意志，他在那裏得到了皇帝的授權和金錢援助，從而得以組建更多的軍隊。他召集了一支由500名騎兵和6000名僱傭步兵構成的軍隊，由那個富有傳奇色彩的格奧爾格·馮·福隆德斯伯格統帥，他將軍隊開向意大利，與那裏的帝國軍隊會合。除了波旁的軍隊以外，帝國還召集了大約1.7萬名步兵和1000匹戰馬，由那不勒斯總督查理·德·拉努瓦及其副手佩斯卡拉侯爵統帥。在這種情況下，他們決定進軍帕維亞，解除弗蘭西斯對該鎮的包圍。
帝國軍隊試圖誘使弗蘭西斯離開帕維亞，藉機威脅法軍的交通線，但弗蘭西斯決意要繼續攻城。在帝國軍隊接近帕維亞時，弗蘭西斯佔據了維納庫拉河沿岸的一個陣地，並用地面工事和炮兵加強陣地。他的戰壕沿着維納庫拉河修築，從蒂希諾河北岸一直延伸到米拉貝拉莊園的圍牆——這個莊園是一個公爵的巨大狩獵領地，位於帕維亞城北約5公里(3英里)處。拉努瓦將部隊機動到維納庫拉河的對岸，並築起塹壕。
然而，公爵狩獵莊園中到處都是小灌木林和樹籬成陰的道路，所以不可能組成常規的列陣。左側是德瓦斯托侯爵的部隊，由大約1500名西班牙和意大利的火繩鉤槍兵以及滑膛槍兵、200名輕騎兵組成。第二支部隊，由佩斯卡拉侯爵率領，由西班牙步兵組成。第三支部隊是主力，這是拉努瓦統帥的德意志僱傭兵，側翼是兩個小規模的騎兵分隊，接下來是波旁率領的德意志僱傭步兵，最後一支部隊是後衛，由意大利和西班牙步兵混合而成。雨霧幫了帝國軍隊的大忙，使其取得了近乎完全突然襲擊的效果。他們遇到的唯一抵抗是一小股意大利人，帝國軍隊輕而易舉地將其擊潰了。
這時，弗蘭西斯得知敵軍不僅突破了他的防線，而且還正在他的大營外列隊佈陣。更糟糕的是，他的部隊分散在面對着帕維亞城和維納庫拉河的法軍防線的各個點上。此前，當帝國軍隊開始從城裏向外突圍時(在即將進攻的前一天，一名信使偷偷穿過法軍防線，德萊瓦因此得到了消息)，事情變得更加錯綜複雜。那些佔據着最有利的地形以便實施反擊的部隊，駐紮在國王的指揮部的附近，它們包括絕大部分法國騎兵和一小部分炮兵預備隊。瑞士長矛兵以及包括黑色軍團在內的德意志僱傭步兵向前機動以赴馳援。弗蘭西斯率領他的騎兵向前行進，而炮兵也排兵佈陣，開始炮擊帝國軍隊的後衛。這些部隊遭到了法國炮兵的轟擊，在一些法國騎兵的衝鋒下土崩瓦解。然後，弗蘭西斯帶領軍隊穿過他自己的炮兵前沿陣地，實施了一次衝鋒，這就使得他們不再能夠進行炮擊。他們衝進帝國騎兵部隊，分割了這支隊伍，殺死了指揮官。接着，弗蘭西斯掉過頭來攻擊帝國步兵縱隊，但是他未能穿過位於中央的僱傭步兵組成的長矛方陣。優秀的法國重騎兵能夠擊潰戰場上的任何騎兵對手，但是，在沒有支援的情況下，他們卻無法打敗長矛方陣，而弗蘭西斯卻沒能組織起攻擊，也無法提供這種支援。在行動受阻的情況下，他的騎兵似乎完全失去了戰鬥力，即刻陷入混亂之中。
這幅反映1525年帕維亞戰役的油畫袁展現了帝國軍隊突破米拉貝拉莊園圍牆並做好戰鬥部署時的情形。帝國步兵分隊和騎兵分隊的位置清晰可見。
與此同時，法軍的兩個步兵縱隊以及在法軍中服役的瑞士僱傭兵和德意志僱傭步兵向前衝鋒，並加入攻擊行動。瑞士僱傭兵朝着德瓦斯托侯爵的火繩鉤槍兵和步兵的隊伍衝去，但是，他們在比考卡和塞西亞遭遇的經歷，似乎早就打破了瑞士僱傭兵的英勇無敵的神話。瑞士兵與德瓦斯托侯爵的士兵展開近戰，然而，他們的衝鋒並未堅持到底。火繩鉤槍兵和滑膛槍兵似乎是充分利用了狩獵莊園裏的所有能夠利用的掩護。因此在瑞士僱傭兵步步逼近時，他們一步步地往後撤退，但卻接連不斷地射擊，造成瑞士僱傭兵大量傷亡。瑞士僱傭兵並不願意遭受在以前戰役中曾經出現的重大傷亡，他們已經汲取的教訓—火器步兵是一支危險的敵人。在與佩斯卡拉率領的西班牙士兵進行了短暫的長矛戰之後，瑞士僱傭兵退出戰鬥。
瑞士縱隊的撤退，爲西班牙和意大利的火繩鉤槍兵及滑膛槍兵向前推進以支援中央位置的部隊讓開了一條道路。瑞士僱傭兵再次運用他們在前一年“塞西亞大潰敗”中曾經用過的戰術。我們從一位當事人的敘述中得知，那時，這些戰術已經制度化，在他們作戰時，“根據長期以來的實踐和佩斯卡拉的新規定，整個戰場上都是小股的分隊，根本沒有一條明確的戰線。”帝國步兵利用掩體，向法國騎兵進行近距離的平射。法國騎兵陷入混亂，無法越過小灌木叢林，或穿過樹籬。
帕維亞戰役是早期長矛-火槍戰術的典型代表。它反映了火器使用方法的演變，而正是火器的應用，使得這種戰術從純粹的防禦性轉變爲愈益具有進攻性。但是，這時還未完全形成一體化的戰術系統，以使長矛兵和火器步兵能夠進行緊密的協同作戰。
