貞觀四年(630年)，蘇定方隨從定襄道行軍大總管李靖前往磧口襲擊東突厥頡利可汗。二月初八夜，蘇定方率領二百名手持弓弩的騎兵乘霧突襲突厥的牙賬(將帥所居的營帳)，頡利可汗狼狽散逃。李靖大軍趕到，殺得東突厥潰不成軍斬首萬餘級，俘虜十餘萬。李積(徐茂公)部也俘五萬餘人而回。陰山之戰，唐軍大獲全勝，徹底擊敗東突厥。頡利可汗阿史那咄苾敗走後，被大同道行軍副總管張寶相率衆俘獲，東突厥遂亡，其地盡歸唐境。大破頡利可汗牙帳的蘇定方以戰功授左武候中郎將，後又遷任左衛中郎將。
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永徽六年(655年)五月十四日，蘇定方隨從蔥山道行軍大總管程知節(程咬金)征討西突厥，被任命爲前軍總管。12月，兩軍開都河相遇發生主力決戰。突厥前鋒2萬人率先與唐軍激戰，雙方連續爆發戰鬥，未分勝負已成對峙之勢。此時另一支突厥騎兵2萬突然加入戰鬥，唐軍無法抵擋，接近崩潰。就在此時，蘇定方親率500騎兵從背後向數萬突厥騎兵發起衝鋒，一頭撞進人數比自己多80倍的數萬突厥大軍陣中，拼命廝殺，成功擾亂突厥軍陣勢，正面唐軍乘機發動反擊，追擊20裏，斬首1500人。
但是，副大總管王文度嫉妒定方的功勞，假稱另有詔命，奪取指揮權，胡亂指揮，命令唐軍結成方陣，輜重於方陣中間，四面佈置部隊，人馬皆披甲戰術進行步步爲營式的進攻。結果因爲機動力低下，喪失進攻主動性。再加上王文度擅自殺降，謀取財物，招致突厥人拼死抵抗，最終唐軍失敗班師。王文度矯詔特除名爲民，程知節亦遭撤職處分，唯蘇定方因爲不取不義之財，未受處分。
顯慶二年(657年)春，朝廷任命蘇定方爲伊麗道行軍大總管，再次征討西突厥。西突厥沙鉢羅可汗阿史那賀魯聞訊，率領十萬大軍前來應戰。蘇定方率漢軍及回紇兵一萬餘人同西突厥展開戰鬥。沙鉢羅可汗因蘇定方人馬太少而輕視他，軍隊左右翼展開包圍蘇定方。蘇定方讓步兵佔據制高點，集中長矛一致朝外，親自率領強勁騎兵在北邊的平地上擺好陣勢。西突厥軍向步兵陣地發起了三次衝鋒，均不能攻入，蘇定方乘亂進攻，在三十里的戰線上展開激戰，斬殺人馬數萬，賊衆大奔潰逃。
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顯慶四年(公元659年)，西域思結部酋長都曼脅迫疏勒、朱俱般、蔥嶺三國反叛大唐，蘇定方被任命爲安撫大使。蘇定方親自挑選精兵一萬、精騎三千，即刻出發，電閃雷鳴般地撲向都曼駐地，閃電戰讓都曼陣腳大亂，很快敗走馬保城。唐軍將馬保城四面圍住，都曼無奈之下，只好出城向蘇定方投降，“蔥嶺以西悉定”。班師後依法論罪，都曼應斬首示衆，蘇定方以“曾向都曼宣讀過陛下旨意，只要投降就免死罪”的緣故，請求唐高宗對都曼進行赦免，，唐高宗對蘇定方的言而有信十分感動，他告訴蘇定方，“我一定爲你保全信用”，當即赦免了思結部酋長都曼。蘇定方升爲左武衛大將軍，“以功加食邢州鉅鹿真邑五百戶”。
百濟恃仗高句麗支持，多次侵犯新羅。顯慶五年(公元660年)，新羅王金春秋向大唐再次乞援。蘇定方被任命爲熊津道大總管，率領水陸大軍十萬餘人，從城山(今山東榮城)渡海進攻百濟。唐軍攻破熊津口直抵百濟都城。百濟以傾國之兵與唐軍決戰，被斬殺上萬人，唐軍趁機佔領真都城，百濟滅亡，分爲六州併入大唐的版圖，百濟王義慈和其子隆、泰被蘇定方獻俘於東都。
顯慶五年(660年)十二月十六日，蘇定方又成爲遼東道行軍大總管，次年，在浿江(今朝鮮大同江)大破高句麗軍，屢戰皆捷，於是進圍平壤城(高句麗首都)，後因友軍無法協同作戰，只好班師回國。龍朔三年(663年)，蘇定方又轉爲涼州安撫大使，對抗吐蕃和吐谷渾。吐蕃文書中言道，蘇定方以唐軍八千破吐蕃十萬，大戰之後，吐蕃十萬大軍僅僅只剩八千，極大地挫傷了吐蕃的元氣和國力。
乾封二年(公元667年)，蘇定方病死於西北邊陲，時年七十六歲。高宗深爲痛惜，責備左右大臣，“蘇定方對國家有很大的功勞，理應褒獎，都是你們不爲他說話，才使哀榮未能顯揚”， 下詔贈蘇定方爲幽州都督，諡號爲 “莊”。
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的大唐軍魂。他北擊頡利，西滅突厥，東平百濟，南鎮吐蕃，縱橫萬里，“前後滅三國，皆生擒其主”，西域諸國震懾降服，使唐朝疆域在高宗朝達到了巔峯，既爲中原的穩定繁榮奠定了基礎，也促進了各民族的經濟文化交流，對今天中國版圖的形成作出了重要貢獻，雖然蘇定方在今天的中國幾乎默默無聞，但他是中國歷史上當之無愧的民族英雄。
