崔圓自幼孤貧，但卻志向宏偉，愛讀兵書。開元年間，唐玄宗下詔訪求遺才。崔圓參加鈐謀射策科考試，得中甲科，被授爲執戟。他自負文才，卻被授爲武職，因此有不得志之感。
天寶四年(745年)，蕭炅擔任京兆尹。崔圓得到蕭炅的引薦，被任命爲會昌縣丞，後累遷至司勳員外郎。天寶十一年(752年)，宰相楊國忠遙領劍南節度使。崔圓被授爲尚書郎，出任蜀郡大都督府左司馬，代理劍南節度留後。天寶十四年(755年)，安史之亂爆發，唐玄宗命潁王李璬遙領劍南節度使，任命崔圓爲副使。
至德元年(756年)，安史叛軍進逼長安，唐玄宗出奔蜀地，任命崔圓爲蜀郡長史、劍南節度副大使。到達河池郡後，玄宗又任命崔圓爲中書侍郎、同中書門下平章事，仍舊兼任劍南節度使。同年七月，皇太子李亨在靈武稱帝，是爲唐肅宗，並尊玄宗爲太上皇。唐玄宗便命崔圓與宰相房琯、韋見素一同前去輔佐肅宗。
至德二年(757年)，崔圓到達彭原郡(治今甘肅寧縣)，面見唐肅宗。 同年十月，唐軍收復兩京，唐肅宗返回長安。崔圓升任中書令，進封趙國公。
乾元元年(758年)，崔圓罷相，改任太子少師，並充任東都留守。乾元二年(759年)，唐軍在相州戰敗，潰卒經過洛陽，大肆剽掠。崔圓棄城不守，南奔襄陽。唐肅宗大怒，削去崔圓官爵，後又起復他爲濟王傅。
後來，崔圓得到李光弼的舉薦，出任懷州刺史，加太子詹事，又改任汾州刺史。上元二年(761年)，唐肅宗任命崔圓爲揚州大都督府長史、淮南節度觀察使，出鎮揚州。
大曆元年(766年)，崔圓回京，被授爲檢校尚書右僕射，後又改檢校左僕射，並主持尚書省事務。
大曆三年(768年)，崔圓病逝，終年六十四歲。唐代宗廢朝三日，追贈他爲太子太師，諡號昭襄。
主要成就
安史之亂時，崔圓正任劍南節度副使。他探知楊國忠的心意，知道玄宗可能會入蜀避亂，便提前在西川整修軍備，建造宮舍，儲存什具，準備好一切迎駕事宜。玄宗到達河池後，接到崔圓的奏表，得知他早已在西川做好準備，感動的道：“世亂識忠臣。”當日便拜他爲宰相。
軼事典故
崔圓早年落拓，便去拜訪時任刑部尚書的表丈李彥允，希望能謀個職務，但卻受到蔑視。一日，李彥允夢到自己戴着刑具，被二三百個士卒押到官府中，一個穿紫袍的人坐在案前，卻是崔圓，他大叫饒命，崔圓便命將他先行關押。李彥允醒後，對崔圓逐漸和善，給他換了個住處，常與他一同吃飯。幾個月後，崔圓請求離去。李彥允便把他引薦給楊國忠，並把這個夢告訴他，希望他將來能幫助自己。崔圓出任劍南節度留後，不到一年，便遇上安史之亂，玄宗入蜀，又被拜爲宰相、節度使。京城收復後，朝廷命崔圓審定降賊官員。李彥允也在其中，所遇與夢中相同。他對崔圓道：“宰相記得當年的夢嗎?”崔圓便將李彥允先行關押，然後上奏皇帝，請求以自己的官職爲李彥允贖罪。唐肅宗免除李彥允的死罪，將他流放嶺外。
