第四次十字軍東征中，西歐騎士和威尼斯人聯合攻佔了君士坦丁堡，從君士坦丁堡出逃的拜佔廷貴族建立了三個希臘人主導的拜佔廷流亡政權，分別是伊庇魯斯專制君主國、特拉布鬆帝國和尼西亞帝國。
尼西亞帝國的核心區在小亞細亞半島西部，是原拜佔廷帝國人口最密集、農業最發達的地區之一，其有利的地理位置(扼守黑海海峽通道)和資源使尼西亞帝國比其他拜佔廷的繼承國更富有，並逐漸成長爲原拜佔廷帝國疆域內最強大的國家，最終尼西亞軍隊於1261年收復君士坦丁堡，光復了“拜佔廷帝國”。
除了主要被拉丁人和保加利亞人控制的色雷斯地區，尼西亞帝國領有原拜占庭帝國人口最密集的地區，因此尼西亞帝國能夠召集多達20000人的軍隊，帝國同十字軍國家多次戰爭的記錄確認了這一數字的可靠性。尼西亞軍隊延續了原科穆寧王朝軍隊的一些特點，但尼西亞帝國沒有科穆寧朝諸帝那樣多的資源，因此其軍隊無論在數量還是質量上都遠遠達不到科穆寧王朝鼎盛期(曼努埃爾一世皇帝或更早)軍隊的水平。
以首席大貴族(至尊獨裁者)伊薩克和阿列克修斯·拉斯卡利斯爲代表的拉斯卡利斯家族成員(這兩位都是先帝塞奧多利的兄弟)在拉丁帝國支援下挑戰約翰三世的皇位，1224年初(或1223年底)約翰三世·瓦塔基斯在伯曼農戰役戰勝了他們的聯軍，鞏固自己的皇位並奪回了拉丁帝國掌控的幾乎所有亞洲領土。
之後約翰三世又收復了愛琴海上的一些島嶼，如萊斯博斯島、希俄斯島和羅得島等，並攻入色雷斯，但遭到另一拜佔廷流亡政權伊庇魯斯的對抗。1224年，伊庇魯斯第二代統治者塞奧多利·科穆寧·杜卡斯消滅拉丁人建立的塞薩洛尼基王國，自封爲皇帝。但是伊庇魯斯政權的輝煌是短命的，1230年科洛克尼察(Klokotnitsa)戰役中伊庇魯斯軍隊被保加利亞沙皇伊凡·阿森二世摧毀，塞奧多利·科穆寧·杜卡斯被俘並遭瞽目，其領地大部分被保加利亞人奪取。伊庇魯斯、尼西亞、拉丁帝國和保加利亞在拜佔廷帝國歐洲部分領土上形成了複雜的四角關係(特拉布鬆已經失掉黑海南岸的很多領地，和尼西亞不再接壤，而且軍事力量不足，退出了帝國正統的爭奪)，而尼西亞帝國成爲最有實力的拜占庭繼承國。
此時巴爾幹最強大的勢力是伊凡·阿森二世統治下的保加利亞，拉丁帝國的皇帝鮑德溫二世同意和伊凡·阿森二世的女兒聯姻，從而滿足後者成爲君士坦丁堡“攝政”的野心(鮑德溫未成年)。但沒有伊庇魯斯的威脅後，拉丁帝國撕毀與伊凡·阿森二世訂立的合約，鮑德溫二世迎娶前耶路撒冷國王布里安的約翰的女兒瑪麗亞，而由布里安的約翰出任拉丁帝國攝政王。憤怒的伊凡·阿森二世轉而和尼西亞帝國聯合，公元1235年雙方簽訂協議，在既定事實的基礎上互相承認對方的權力。僅僅一年之後，不願爲他人做嫁衣伊凡·阿森二世回頭又與拉丁帝國聯合，奪取尼西亞帝國在巴爾幹的領地。但就在此時，保加利亞首都特爾諾沃毫無徵兆的發生一起瘟疫，伊凡·阿森二世認爲這是上帝對他的出爾反爾政策的懲罰。便撤回軍隊，於次年(公元1237年)再次與尼西亞訂立合約。
1241年6月，伊凡·阿森二世於首都特爾諾沃病死。其子科洛曼·阿森(Koloman Asen，1241-1246)即位，第二保加利亞王國由盛轉衰。
1242年蒙古人入侵安納托利亞東部，在克塞山戰役(1243年六月)重創塞爾柱人的魯姆蘇丹國，魯姆蘇丹淪爲蒙古附庸，1246年凱庫斯老二世死後更一分爲三，這暫時消除了塞爾柱人對尼西亞帝國東部的威脅。
1245年，約翰三世(皇后伊琳妮·拉斯卡利斯已於1239年去世)迎娶霍亨斯陶芬皇室公主康斯坦絲(神聖羅馬皇帝腓特烈二世的女兒，後改名爲安娜)，與神聖羅馬帝國結盟。1246年，約翰進攻保加利亞，光復色雷斯和馬其頓的大部分地區，收復了塞薩洛尼基。1248年，約翰再次擊敗保加利亞人，並且包圍了拉丁帝國。此後直到1254年約翰駕崩，他全力在巴爾幹擴張，做好了光復君士坦丁堡的準備。
約翰三世的兒子塞奧多利二世繼位，他打敗了保加利亞人的入侵，進一步擴張了尼西亞帝國在巴爾幹的領地(吞併了都拉佐和希臘的Servia城)，但塞奧多利二世患有癲癇症，在位四年就駕崩了(1258)。皇子約翰四世7歲登基，大貴族米海爾·帕列奧列格發動政變，殺死原攝政王、塞奧多利的發小喬治·穆扎倫，成爲新的攝政王，並於次年成爲共治皇帝。已淪爲尼西亞附庸的伊庇魯斯專制君主國，趁機反叛，並聯合西西里國王曼弗雷德和拉丁人的亞該亞侯國;但1259年佩拉岡尼亞戰役，米海爾八世率領的尼西亞軍隊決定性的打敗了他們的聯軍。
此後，米海爾八世致力於光復君士坦丁堡，爲此他和熱那亞簽訂了1261年的南菲宏條約(授予熱那亞人貿易特權以換取海軍支持);1261年7月拜佔廷將軍Alexios Strategopoulos率領800名巡邏部隊在色雷斯前線偵查保加利亞人的動靜，在完成任務返回本國的途中，他們在君士坦丁堡希臘居民的支持下混入城中，隨即火焚了威尼斯人居住區;由於當時拉丁帝國爲數不多的軍隊都外出作戰，拉丁皇帝鮑德溫二世無法組織抵抗，只能乘船逃走，於是尼西亞帝國意外的光復了首都，8月15日米海爾八世舉行了入城典禮，並由牧首阿森紐斯正式“加冕”;同年12月，米海爾廢黜並刺瞎幼小的約翰四世，拉斯卡利斯王朝被帕列奧列格王朝取代。
