迎戰羅傑二世
1147年，曼努埃爾迎戰了西西里的羅傑二世，後者派兵奪取了拜佔廷的科孚島並洗劫了底比斯和科林斯。當時，這裏是希臘最富有的城市也是拜佔廷重要的絲綢紡織中心。並將精通拜佔廷絲綢紡織的工匠劫掠到巴勒莫，這裏新建立的諾曼絲綢工場急需他們。儘管庫曼人入侵巴爾幹地區分散了曼努埃爾的注意力，但他還是在1148年與康拉德三世締結了同盟，在威尼斯人的幫助下，拜佔廷依靠威尼斯的強大艦隊很快便擊敗了羅傑二世。1149年，曼努埃爾收復了科孚島並準備以此來進攻諾曼人的本土，這時羅傑二世也派安條克的喬治率領四十艘戰艦劫掠君士坦丁堡的郊區(後者隨即戰死於君士坦丁堡)。曼努埃爾已經同意與康拉德共同入侵南意大利與西西里。與德意志人重新締結的同盟確定了曼努埃爾其餘的統治時期裏對外政策的基本方向，儘管康拉德三世去世後兩大帝國之間已經產生了利益分歧。
羅傑二世於1154年去世後由威廉一世繼位，他將面對着西西里和阿普利亞大批反對他統治的叛亂者，這也導致許多的阿普利亞難民投靠到拜佔廷的宮廷之中。康拉德三世的繼任者，腓特烈一世·巴巴羅薩發動了一系列對抗諾曼人的戰役，但他的遠征卻停滯不前。但這些動態鼓勵曼努埃爾趁機利用意大利半島上的動盪局勢。1155年，他派出了兩位獲得了很高頭銜“至尊者”(sebastos)的米海爾·帕列奧略和約翰·Doukas Kamateros二位將軍,率領拜佔廷軍隊以及十艘船隻並攜帶大量的黃金去入侵阿普利亞。二位將軍被指示去謀求腓特烈的援助，但腓特烈卻因他的軍隊翻越阿爾卑斯山後士氣低落而拒絕了。然而，在當地貴族(包括伯爵Loritello的羅伯特)的幫助下，曼努埃爾的遠征軍很快便在整個南意大利取得了驚人的成績，還聚集了大批反對西西里王室以及威廉一世的叛亂者。在武力的逼迫和金錢的誘惑下，許多的城堡放棄了抵抗，遠征軍們取得了輝煌的勝利。
教宗與拜佔廷
諾曼人到來之前，巴里在幾個世紀中都是拜佔廷南意大利總督府的首府。它向拜佔廷軍隊打開了大門，欣喜若狂的市民拆除了諾曼人的堡壘。巴里陷落之後，特拉尼、焦維納佐、安德里亞、以及布林迪西(Trani,Giovinazzo,Andria,Taranto, andBrindisi)也被攻佔。威廉一世率領了一支包括2000名騎士的軍隊趕來，但他卻受到了重創。
受到這些勝利的鼓舞之後，曼努埃爾夢想着能夠恢復羅馬帝國，所以他無論如何都要使東正教與天主教會重新合併，這一想法經常在談判與設想聯盟期間被提供給教宗。如果能使東方和西方教會重新聯合並且能夠永久地同教宗和解，這次很可能是最佳的一次機會。並且除了被武力直接威脅時，教宗從未與諾曼人有過良好的關係。教宗更希望文明的拜佔廷帝國位於他的南部邊境而不是時常處理與諾曼人各種各樣的麻煩。教宗哈德良四世對實現這種目標非常感興趣，並且這麼做也會大大增加他對所有東正教基督徒的影響力。曼努埃爾爲教宗提供了一大筆資金來爲他的軍隊提供給養，同時他請求教宗將三座沿海城市的主權交與他來換取拜佔廷驅逐西西里的威廉的協助。曼努埃爾還承諾會支付給教宗和羅馬教廷5000磅黃金。談判很快便結束了，曼努埃爾與哈德良四世締結了同盟。
此時，就像戰爭有利於他的決策一樣，事態開始轉而對曼努埃爾不利了。拜佔廷軍隊的指揮官米海爾·帕列奧的行事態度令盟友離心離德，而且他還以伯爵Robert III of Loritello拒絕與他交談爲由拖延起戰事來。
儘管後來二人和解，但這削弱了拜佔廷軍隊作戰的勢頭：米海爾不久後便被召回到了君士坦丁堡，並且他的過失被認爲是戰役失利的主要原因。戰爭的轉折點發生在布林迪西戰役，西西里人從陸上和海上發動了聯合進攻。當敵人迫近之時，那些已經被曼努埃爾用黃金僱傭來的僱傭兵突然要求大幅增加他們的報酬。當這一要求被拒絕之時，他們就全都潰逃了。甚至就連當地的貴族軍隊也開始逐漸撤離,不久後拜佔廷軍隊指揮官約翰·杜卡斯便對寡不敵衆的情景感到絕望。而趕到的Alexios Bryennios與一些船隻也沒能挽回拜佔廷軍隊的頹勢，海上的戰鬥決定了西西里人的勝利，約翰·杜卡斯與Alexios Bryennios(還有四艘拜佔廷船隻)全都被諾曼人所俘獲。曼努埃爾隨即便派遣阿萊克休斯·阿克蘇赫前往安科納去籌集另一支軍隊，但此時威廉一世已經奪回了所有拜佔廷在阿普利亞的佔領區。布林迪西戰役的失敗徹底終結了拜佔廷收復意大利的希望這也表明了拜佔廷帝國在意大利的勢力相當虛弱，他們不是建立在軍事實力，而是建立在金錢與外交基礎之上的;1158年，拜佔廷軍隊離開了意大利並從此再也沒能返回。這一時期主要的拜佔廷歷史學家包括卓尼亞鐵斯和凱納摩斯(Nicetas Choniatesand Kinnamos)都認同阿克蘇赫從威廉一世那裏帶來的和約來讓曼努埃爾有尊嚴地離開這場戰爭，儘管一支由164艘船隻(攜有1萬餘人)的西西里軍隊已經對優比亞島與阿密拉羅斯發動了一場毀滅性的洗劫。
教會合並失敗
在意大利戰役期間和結束後，也是在教廷與腓特烈一世鬥爭期間，曼努埃爾極力去唆使教宗並暗示他東西方教會重新合併的可能。儘管1155年教宗哈德良四世(Adrian IV)表達了他對教會重新合一的熱切希望，他也希望延長與拜佔廷的聯盟來對抗各種不可逾越的問題。但教宗哈德良四世和他的繼任者們也需要獲得所有的基督徒共同認同他們在宗教上的威望並且他們還尋求這一威望超越拜佔廷皇帝;並且他們也不希望完全依賴於皇帝或是其他人。另一方面，曼努埃爾也希望得到一份官方上對他在東方和西方世俗世界上至高無上權威的認可。然而這些條件任何一方也不能接受。儘管曼努埃爾這樣一位親西方的皇帝同意，而帝國的希臘公民們也會拒絕任何形式上的合併，就像三百多年後，天主教會與東正教會在形式上地統一在教皇名義之後一樣。儘管曼努埃爾對羅馬教廷以及所有的教宗，但他從未被教宗們授予“奧古斯都”的頭銜。並且儘管曼努埃爾爲了拉丁與希臘教會重新合併兩次向教宗亞歷山大三世派出使者(1167和1169年)，但教宗卻以教會聯合會帶來麻煩而拒絕了。最終，協議的具體內容顯得撲朔迷離，但兩大教會還是保持了分裂狀態。
意大利戰役的最終成果，從帝國所獲得的利益上來看是有限的。安科納城成爲了拜佔廷帝國在意大利的基地，並且承認皇帝作爲他們的君主。諾曼人在受到了打擊之後開始與帝國爲伍，在曼努埃爾統治其餘的時間裏他們一直與帝國保持着和平。帝國的實力在干預意大利事務的過程中被展現了出來。然而，曼努埃爾在計劃中慷慨的投入了大量的資金卻只獲得了很少回報並且在外交上處於孤立。曼努埃爾在意大利事務上必然花費了一筆巨大的資金(可能超過了2160000海培倫或30000金磅)，然而這隻產生了很有限的收益。
1158年後
1158年後，在新的條件之下，拜佔廷政策的目標開始轉變了。曼努埃爾決定反對霍亨斯陶芬王朝企圖使意大利承認腓特烈一世統治的目標。當腓特烈一世·巴巴羅薩與北意大利邦國的戰爭開始時，曼努埃爾積極地支持倫巴第聯盟並予以經濟和人員、軍隊上援助。被德意志人所毀壞的米蘭城牆在拜佔廷皇帝的資助下被重新修復。1176年5月29日，腓特烈在萊尼亞諾戰役(Battle of Legnano)中被倫巴第人擊敗似乎提高了曼努埃爾在意大利的地位。根據愷納摩斯的記載，克雷莫納、帕維亞(Cremona,Pavia)以及許多其他的利古里亞(Ligurian)城市向曼努埃爾朝貢;他的行動也顯著地改善了帝國與熱那亞和比薩之間的關係，但不是威尼斯。1169年，他與熱那亞建立聯盟，次年又與比薩結盟。君士坦丁堡與威尼斯的關係越發緊張。1171年3月，曼努埃爾突然與威尼斯斷交，並且逮捕了帝國全境內所有的兩萬多名威尼斯人，其貨物、船隻和商品均被沒收。被激怒的威尼斯人派遣了一直120艘船隻組成的艦隊去對抗拜佔廷並洗劫了修斯島和萊博斯島。由於流行病的干擾以及150艘拜佔廷戰艦的追擊，這支艦隊沒有取得任何重大勝利便被迫返回了威尼斯。談判拖延了一些時日，但也沒有取得任何滿意的成果。在曼努埃爾剩餘的統治生涯中，拜佔廷與威尼斯很可能再也沒能恢復友好的關係。
