1158年-1162年間拜佔廷對塞爾柱突厥人的羅姆蘇丹國發動的一系列戰役使之達成了對帝國十分有利的和約。1161年，當亞爾斯蘭二世前往君士坦丁堡尋求曼努埃爾的援助之時，皇帝在一份條約中正式接受蘇丹爲義子，條約還規定後者將歸還帝國所有他從達尼什曼德人手中奪取的土地。根據這份和約，主要邊境地區(包括西瓦斯城)，將由帝國以部分金錢爲交換轉交於曼努埃爾手中，同時這也是爲了迫使塞爾柱蘇丹亞爾斯蘭二世承認曼努埃爾的霸權。當拜佔廷和塞爾柱人雙方都不打算接受這一協議的意圖越發明顯之時，亞爾斯蘭二世隨之達成協約把自己的勢力擴展到了達尼什曼德王朝(Danishmends)。曼努埃爾決定是時候去一次性解決突厥人的問題了。因此，他集結了整個帝國的軍隊並朝着塞爾柱人的首都科尼亞進軍。曼努埃爾的策略是以多利留姆(Dorylaeum)與叟不萊昂(Sublaeum)作爲進攻的基地並利用它們儘可能快得攻下科尼亞。
然而曼努埃爾軍隊的規模足足有三萬五千多人，這支軍隊龐大而又笨拙——根據曼努埃爾寫給英格蘭國王亨利二世的信中所述(曼努埃爾與亨利二世有着極爲頻繁的通信往來)，軍隊行進的隊列長達十英里(16公里)長。曼努埃爾經由老底嘉、高那、蘭佩、凱萊那、喬馬(Laodicea,Chonae, Lampe,Celaenae, Choma)以及安條克進軍科尼亞。就在通過密列奧塞法隆的入口之外，曼努埃爾接見了突厥人的使者，他們提出了相當慷慨的條件向皇帝議和。軍中那些年輕而好鬥的皇室成員勸告皇帝馬上進攻，然而曼努埃爾竟接受了他們的建議並繼續推進。
曼努埃爾犯下了一些嚴重的戰術失誤，比如他沒有派人去偵察前方的路徑是否安全。這些疏忽導致他直接將自己的軍隊領入了敵人的伏擊圈之中。1176年9月17日曼努埃爾被塞爾柱蘇丹亞爾斯蘭二世決定性地擊敗於密列奧塞法隆(在通過Tzibritze 附近的一座高地上)，他的軍隊在通過狹窄的山路時被伏擊了。拜佔廷人太過分散並且他們被敵人團團包圍了起來。而他們的攻城器械也被迅速摧毀，之後曼努埃爾因沒有攻城武器而被迫撤退，曼努埃爾攻取科尼亞的計劃也化爲了泡影。根據拜佔廷資料，曼努埃爾在戰役時和戰役後便已失去了他的勇氣，他的精神也在極端的自欺和自貶之中波動;根據推爾的威廉記載，這是曼努埃爾唯一一次變得這樣。
亞爾斯蘭二世的條件是允許曼努埃爾和他的軍隊離開此地，但曼努埃爾需要拆除一些邊境堡壘並將多利留姆與叟不萊昂邊境上的守軍撤出。然而，由於蘇丹未能履行他在1162年便已承諾的約定，曼努埃爾只命令拆毀了叟不萊昂的防禦工事，而保留了多利留姆的。但密列奧賽法隆的戰敗使曼努埃爾自己和他的帝國都陷入了難堪的窘境之中。自從105年前的曼茲科特戰役後，科穆寧王朝的皇帝們一直勤奮努力着，就是爲了恢復帝國以往的聲望。然而由於曼努埃爾的過分自信，他向全世界展示出拜佔廷帝國仍然無法擊敗塞爾柱人，儘管它在以往的一個世紀裏已經有了很大的進步。從曼努埃爾收到的腓特烈一世的來信中就可以看出這種損害有多麼嚴重。就其作爲羅馬皇帝的地位而言，腓特烈一世稱曼努埃爾一世爲希臘國王並要求向他服從。
密列奧塞法隆戰役的戰敗經常被描述爲一場拜佔廷軍隊全軍覆沒的災難。曼努埃爾自己將此役與曼茲科特戰役的慘敗相提並論;在他看來，拜佔廷倘若能在密列奧塞法隆戰役勝利將洗刷曾經在曼茲科特戰役中所受的恥辱。事實上，儘管拜佔廷戰敗，但其軍隊的主要力量並沒有被大幅的削弱。因爲絕大部分損失都是右翼軍隊所遭受的，而他們主要是由安條克的鮑德溫所指揮的僕從部隊組成;同時還有大量的輜重車輛，因爲它們是突厥軍隊攻擊的主要目標。拜佔廷軍隊有限的損失很快就恢復了，並且第二年曼努埃爾的軍隊就擊敗了來犯的突厥精銳軍隊。約翰·科穆寧·維塔斯被皇帝命令去擊敗來犯的突厥人，他不僅從首都帶來了一支部隊而且還一直沿途集結軍隊，這使他在曼德爾河谷戰役(Battle of Hyelion and Leimocheir)中大敗突厥軍隊。在取得了勝利之後，曼努埃爾又親自率領一支小部隊去驅趕從Cotyaeum以南的Panasium而來的突厥人。然而在1178年，一支拜佔廷軍隊在查拉克斯(Charax)遭遇了一支突厥軍隊之後便撤退了，這讓突厥人劫掠了許多的牲畜。克勞狄奧波利斯城和比提尼亞城(ClaudiopolisinBithynia)於1179年被突厥人圍攻，這又迫使曼努埃爾率領一支小的騎兵部隊去救援城市。到1180年，拜佔廷軍隊已經對突厥人反敗爲勝了。
持續不斷的戰事嚴重地削弱了曼努埃爾的活力;他的健康迅速惡化，他最終於1180年因傷寒去世。此外，就像曼茲科特戰役一樣，兩大勢力的平衡自此完全的轉變了——曼努埃爾再也沒能主動進攻突厥人。在他去世後突厥人開始深入拜佔廷的領土向西進一步遷徙。
