蒙古使臣被害後，成吉思汗覺察到兩國關係已無法用和平方式解決，決定親率大軍向花剌子模問罪，令其弟斡赤斤留守蒙古。1219年六月，蒙古大軍從克魯倫河畔出發，越阿爾泰山至也兒的石河(額爾齊斯河)畔度夏。朮赤、察合臺、窩闊臺、託雷及大將速不臺(一寫速別額臺)、哲別、大斷事官失吉忽圖忽等隨行。畏吾兒、阿力麻裏、合剌魯皆出兵，惟西夏拒絕出兵。總計兵力10至15萬，成吉思汗對外號稱60大軍 。
1219年秋，經別失八里、不剌(今新疆博羅市)，通過鐵木兒懺察(亦稱鬆關，今名果子溝)至阿力麻裏，西行渡伊犁河，經海押立向花剌子模挺進。當時，鐵木兒懺察是非常難行的隘口。1222年丘處機去西域見成吉思汗時也通過該隘口，他的隨徒李志常在《長春真人西遊記》裏寫道：千巖萬壑攢深溪，溪邊亂石當道臥，古今不許通輪蹄。蒙古大軍通過時，成吉思汗次子察合臺理石開道，並且砍木修橋，共修築48座。橋的寬度，可容兩輛車並行。
蒙古大軍到達花剌子模邊堡訛答剌城後，兵分四路：察合臺、窩闊臺率師圍攻訛答剌;朮赤率師徵氈的、養吉幹諸城;塔孩率5000騎兵征戰忽氈(今納巴德)等城;成吉思汗與託雷取中路，渡錫爾河，向西南橫渡紅沙漠直逼布哈拉城。1220年三月，朮赤等三路軍馬全部佔領了錫爾河兩岸的城市，成吉思汗的中路軍也佔領了伊斯蘭教的文化中心布哈拉城，完全切斷了花剌子模新都撒馬爾罕(今烏茲別克斯坦主要城市)和舊都烏爾根奇(今土庫曼尼亞城市，漢籍曾寫爲兀龍格赤)之間的交通。1220年五月，蒙古四路大軍在撒馬爾罕城下會師，合圍撒馬爾罕。經過6天的苦戰，才得以攻克撒馬爾罕城。當時撒馬爾罕城守軍約11萬。城破之前，花剌子模沙已從城內逃跑，成吉思汗遂命耶律阿海留守城內，哲別、速不臺率3萬騎兵追擊阿拉烏定·摩訶末;窩闊臺率朮赤、察合臺進攻兀龍格赤;成吉思汗和託雷向阿富汗推進，進攻巴里黑(今阿富汗馬札裏沙夫西)、塔裏寒(今阿富汗塔利甘)等地 。
1220年七月，窩闊臺率領的5萬兵馬攻打烏爾根奇。城內守將是忽馬爾，統帥着11萬大軍，日夜堅守。該城防衛工事十分堅固。蒙古軍在城周圍安營紮寨，一面遣使召諭居民投降，一面忙於做攻城前的準備。待攻城的器械齊備後，蒙古軍立即向城內發動了全面進攻。於當日破城，進入街區後，士兵到處燒殺，由於居民的頑強抵抗，蒙古軍不得不轉入巷戰。襲擊阿姆河橋的3000蒙古兵，無一生存。經過7天的激烈戰鬥，才佔領了全城。根據志費尼《世界征服者史》記載，烏爾根奇的11萬守軍，全部陣亡。工匠和婦女、兒童被當作俘虜，運送到蒙古。烏爾根奇(兀龍格赤)的失守，使河中地區全部被蒙古軍佔領 。
之後察合臺、窩闊臺去與主力軍會師，並在塔裏寒加入了成吉思汗的隊伍，而朮赤則回到了額爾齊斯河其輜重所在的營地了 。
摩訶末死後，他的兒子扎蘭丁糾集了一些殘兵敗將，企圖繼續抗擊蒙古大軍。1221年，蒙古軍隊在印度河畔與扎蘭丁的部隊展開了決戰。札蘭丁的六七萬大軍全部覆沒，札蘭丁縱馬入河，遊至對岸，僅剩4000餘名跟隨者逃往印度。1221年冬，成吉思汗在不牙迦圖兒駐營，休整部隊。第二年春，到白沙瓦(今巴基斯坦北部)取原路返回。巴剌率領的蒙古軍繼續追擊札蘭丁餘部，一路未見其蹤跡，再加上時值炎夏，難以適應北印度的氣候條件，就於1223年撤回，在巴魯安與成吉思汗會師。九月，成吉思汗渡阿姆河，在撒馬爾罕城東下營，十月下詔班師。1224年到也兒的石河(額爾齊斯河)駐夏，翌年二月回到土拉河行宮。
成吉思汗佔領花剌子模國後，命長子朮赤鎮守，並在各城設置達魯花赤(督官)。烏爾根奇城的牙老瓦赤、馬裏忽惕(屬忽魯木石氏)父子二人向成吉思汗提出了管理城邑的辦法，得到允准，遂派馬思忽惕同達魯花赤共同管理布哈拉、撒馬爾罕、烏爾根奇等中亞城市，派牙老瓦赤管理中都(今北京) 。
這次西征涉及範圍之廣、影響之大在世界歷史上都實屬罕見 。在人類歷史上意義非凡。西征的最後勝利證明了成吉思汗這一戰略抉擇的正確性。
蒙古第一次西征將中亞一切具有使用價值的人口作爲“馬背稍將來的人口”擄到中國。這些人口到中國後，就開始了一個新的民族過 程。經過蒙古帝國和元朝一百多年的統治，其中一部分散居於中國各地的中亞民族逐漸同化於中國各民族當中;另一部分聚居在中國西北的中亞民族形成了回族的主體 。
在整個戰爭期間，極大的充實了蒙古國家和個人的財富，以及對蒙古軍事技術、生產技術、社會管理和文化知識等方面的提高起了巨大的作用，爲新的征服準備了雄厚的基礎 。元朝統治者尊重當地居民的風俗習慣，尤其對伊斯蘭教徒施行寬容政策。經過20餘年的治理，到13世紀60年代，中亞的州縣社會經濟恢復繁榮景象。但掠奪政策給中亞各國留下了無法彌補的巨創 。
