爲亞歷山大大帝效命
在前334年春天，塞琉古約是23歲的年輕人，他伴隨亞歷山大大帝遠征亞洲。
在前327年後段準備入侵印度時，塞琉古已經當上馬其頓軍隊中近衛步兵(即持盾衛隊)的皇家團(agema)指揮官，這支部隊也是日後銀盾兵的前身。
當亞歷山大準備要渡過希達斯皮斯河時(今傑赫勒姆河)，與亞歷山大本人搭同艘船的有塞琉古、托勒密、利西馬科斯和佩爾狄卡斯。
隨後在與印度與印度波羅斯(Porus)的希達斯皮斯河戰役中，塞琉古率領他所屬的部隊與其他步兵組成戰線，一同對抗敵軍的步兵和戰象，然而沒有記載塞琉古在戰役中執行什麼任務。塞琉古在遠征中幾乎沒有獨立率領分隊作戰，不像亞歷山大其它將軍如克拉特魯斯、赫費斯提翁、培鬆、列昂納託等人經常率領分隊作戰，因爲塞琉古所指揮的皇家團是國王的步兵衛隊，需要保衛國王平時和戰時的安危，持盾衛隊在印度馬利亞人的戰役和橫渡格德羅西亞沙漠中都有良好表現。
塞琉古在遠征中盡職的表現，在前324年春天的蘇薩集體婚禮中，亞歷山大把巴克特利亞貴族斯皮塔米尼斯的女兒阿帕瑪許配給塞琉古，同時亞歷山大自己迎娶大流士三世的女兒斯妲忒拉二世外，同時還娶了波斯阿爾塔薛西斯三世的小女兒帕瑞薩娣絲二世。
塞琉古相當愛他的妻子，在亞歷山大大帝逝世後，當初大部分在蘇薩婚禮中迎娶東方妻子的馬其頓顯貴紛紛拋棄她們，但塞琉古依舊與阿帕瑪在一起。他們可能在結婚之後一或兩年後生下長子安條克一世，之後還生了兩個女兒分別叫做勞迪絲和阿帕瑪。塞琉古和妻子阿帕瑪關係相當良好，之後塞琉古登上國王后也沒有再娶，直到晚年阿帕瑪過世後才娶了第二任妻子斯特拉託妮可。
據阿利安記載，當亞歷山大大帝乘船遨遊巴比倫附近的湖沼時，一陣疾風把他的草帽和帽帶吹走，亞歷山大的帽帶因此被吹到岸上的蘆葦上，這時傳說是塞琉古跳下水把帽帶撿起，並擔心把帽帶沾溼，就把它纏在自己頭上游了回來，因此並有人說這象徵亞歷山大把帝國給了塞琉古。但這故事中關於拾起帽帶的人是誰衆說紛紜，阿利安同時也敘說拾起帽帶的人應該只是個普通的水手。
在亞歷山大逝世前夕，亞歷山大本人病狀相當嚴重，甚至不太能說話了，塞琉古和其他戰友相當無助，甚至向塞拉皮斯神廟祈求，願神能治療亞歷山大的病。
佩爾狄卡斯的高級軍官與第一次繼業者戰爭
亞歷山大大帝在沒有指定繼承人的狀況下，於前323年六月的巴比倫去世。他的將軍佩爾狄卡斯成爲帝國攝政，而亞歷山大同父異母且心智上有殘缺的哥哥阿黑大由斯繼任國王，即腓力三世。不久亞歷山大大帝的遺腹子在出生後同樣也被擁立爲國王，並繼承他父親的名字，即亞歷山大四世。
然而在巴比倫分封協議中，亞歷山大的將軍們對於這個龐大的帝國職位進行瓜分，此時塞琉古的位階還稱不上軍中一等大員，無法如同托勒密分到埃及、利西馬科斯分到色雷斯、安提柯分到弗裏吉亞和安提帕特分到馬其頓等一般可擁有自己的領地統管一方，像塞琉古這種二等位階只能從攝政佩爾狄卡斯下擔當職位，在這種狀況下塞琉古被任命爲皇傢伙伴騎兵的指揮官，聽命於帝國攝政佩爾狄卡斯。同時塞琉古也被授予輔政大臣(chiliarch)的職務，這職位是亞歷山大所創，用來分擔國王處理龐大帝國的一些事務，然而這職位掌管的權力很大，亞歷山大病逝前夕是佩爾狄卡斯掌管。但佩爾狄卡斯已是攝政，是帝國的實際統治者，便授予這職位給塞琉古。
隨着佩爾狄卡斯步步擴大他的權勢，還企圖與亞歷山大大帝的妹妹克麗奧佩脫拉結婚來穩固自身地位，各繼業者對佩爾狄卡斯產生猜忌且內心各懷鬼胎。當佩爾狄卡斯命人把亞歷山大的遺體運回馬其頓皇家陵墓安葬的途中，托勒密把遺體奪去並運到埃及，佩爾狄卡斯立即率領軍隊對托勒密進行討伐，因此第一次繼業者戰爭(前322年-前320年)爆發。
當佩爾狄卡斯進軍至尼羅河三角洲的支流時，接連渡河失利，加上托勒密策動佩爾狄卡斯軍中的培鬆、安提貞尼斯等人刺殺佩爾狄卡斯，結束了戰事，而科爾奈利烏斯·奈波斯(Cornelius Nepos)提到塞琉古可能也參予這次密謀。
巴比倫總督
在佩爾狄卡斯死後，安提帕特爲最有權勢的人物，併成爲帝國攝政。先前在第一次繼業者戰爭中聯合起來對抗佩爾狄卡斯的各將軍們，再一次對亞歷山大帝國領土進行分配，即前321年的特里帕拉迪蘇斯分封協議。而此時聚集在特里帕拉迪蘇斯的士兵鼓譟起來，計劃謀殺他們的長官安提帕特，而塞琉古和安提柯前去處理這次事件避免慘劇發生。在特里帕拉迪蘇斯分封協議中，塞琉古因背離佩爾狄卡斯而得到了獎賞，可能在安提柯的提議下，塞琉古獲得富饒的巴比倫總督職位，巴比倫是帝國最富有的行省之一，然而他的駐軍實力相當微薄，很可能安提帕特把東方行省的軍力減弱些，以確保那裏的單一總督實力無法超過其它人。另外同樣在埃及背叛佩爾狄卡斯的安提貞尼斯也被任命爲蘇薩總督。
先前在亞歷山大大帝逝世時，佩拉的阿昌是巴比倫總督。在佩爾狄卡斯時期，佩爾狄卡斯可能懷疑阿昌與托勒密有所勾結，因此佩爾狄卡斯在遠征托勒密時派遣多喀摩斯(Docimus)率領一小支部隊接替阿昌的職位。阿昌與多喀摩斯隨後發生戰鬥，最終以阿昌敗亡結束。儘管塞琉古在佩爾狄卡斯死後獲得巴比倫總督的職稱，但這只不過是名義上，而非實質上的總督。多喀摩斯不太可能輕易交出領地，雖然沒有西方史料記載這個始末，但據《巴比倫編年史》透露在前320年10或11月間，在巴比倫城內或附近有一些重要建築物被焚燬，而特里帕拉迪蘇斯會議結束在前320年的夏天，很可能塞琉古之後率軍來奪取他的領地，然而最終多喀摩斯可能逃走了，因爲他在之後還於歷史中出現。
不久之後，帝國於前318年再度陷入動盪。在帝國東部野心勃勃的米底亞總督培鬆進攻鄰近帕提亞行省，並殺了當地總督腓力，並任命培鬆的兄弟歐德摩斯爲帕提亞的新總督，這舉造成其他帝國東方總督準備聯合起來對付培鬆。而帝國西部安提柯和歐邁尼斯之間的戰爭執續進行，歐邁尼斯是先前站在佩爾狄卡斯陣營，在佩爾狄卡斯去世後，許多佩爾狄卡斯的部下都紛紛加入歐邁尼斯，包含先前的巴比倫總督多喀摩斯，而安提柯受命負責消滅這些餘黨。另一方面，目前塞琉古面臨的困難是巴比倫當地問題，當地住民曾經在阿昌與多喀摩斯戰爭期間支持多喀摩斯，對現在新任總督塞琉古忠誠不足，加上當地祭司擁有很大的影響力，而巴比倫又有不少的馬其頓和希臘老兵，他們都曾經是亞歷山大的軍隊，這時候這些老兵都相當自大且不馴，因此塞琉古必須花一些時間處理這些問題，像是用金錢和禮物來對祭司們示好等等。
第二次繼業者戰爭
在前319年帝國攝政安提帕特去世後，米底亞總督培鬆開始擴大他的勢力，培鬆可能組建一支超過20,000名的大軍，並奪取了帕提亞行省。東部的總督們在波斯總督樸塞斯塔斯領導下聚集起來，率領軍隊朝培鬆進攻。並在帕提亞擊敗培鬆軍，迫使培鬆退回米底亞，然反培鬆聯合軍並沒有繼續追擊，而是返回蘇錫安那(Susiana)。
此時在帝國西部安提柯和歐邁尼斯之間的戰場逐漸往東部轉移，當歐邁尼斯和他的軍隊到達奇裏乞亞後，蘇薩總督兼任銀盾兵統帥安提貞尼斯奉新任帝國攝政波利伯孔之命加入歐邁尼斯軍，並在安提柯到達前往帝國東部撤退。塞琉古對目前的情勢很難抉擇，歐邁尼斯軍此時於巴比倫北方往東撤離，安提柯率領相當龐大的軍隊在後追趕，而遭受重擊的培鬆在米底亞，反培鬆聯合軍停留在東方的蘇錫安那。
最後塞琉古決定在站在安提柯方，前317年秋季或冬季失去大部分軍隊的培鬆來到巴比倫，但塞琉古手頭上的部隊也不多，前316年歐邁尼斯決定入侵塞琉古的領地前往蘇薩與反培鬆聯合軍會合，在那裏東部行省的總督們已經承認皇家的命令，決定與反叛的安提柯開戰。當歐邁尼斯率領他的軍隊進軍距巴比倫城300斯泰德(約5700米)遠的地點，企圖在那裏渡過底格里斯河。塞琉古也展開反制來阻止歐邁尼斯軍，他派遣兩艘三列槳座戰船和一些小船去防禦河道，並向安提柯通報儘速來援，因爲塞琉古軍力不夠的關係，這些措施沒什麼效果。塞琉古甚至還掘開底格里斯河的堤防，但洪水也無法困住歐邁尼斯軍。
在前316年春天，安提柯與塞琉古、培鬆會合後，繼續進軍至蘇薩。安提柯在蘇錫安那決定繼續朝米底亞進軍，好來威嚇東部諸行省。安提柯留下塞琉古和一小支部隊防衛歐邁尼斯軍再度入侵美索不達米亞後，繼續進軍。這時歐邁尼斯和他的盟友們之中發生嫌隙，因此阿拉霍西亞總督西比爾提亞斯(Sibyrtius)逃離歐邁尼斯軍回到自己的領地。緊接着安提柯和歐邁尼斯兩軍發生了兩場未決定勝負的戰役，即帕萊塔西奈戰役和伽比埃奈戰役，戰後歐邁尼斯因銀盾兵倒戈而落入安提柯手中，隨後被處死，結束了第二次繼業者戰爭。
逃往埃及
在結束戰爭後的前316年冬季安提柯軍停留在米底過冬，而培鬆在戰爭勝利後奪回自己的領地米底。此刻培鬆對於權位的慾望再度誘發他策動密謀，他試圖鼓動一部分的安提柯的軍隊叛變並加入他這一方。但這陰謀被安提柯所查覺並處死了培鬆。隨後安提柯朝波斯波利斯進軍，並把波斯總督樸塞斯塔斯處死，因爲樸塞斯塔斯在波斯當地太有權勢，很可能日後會成爲安提柯的潛在敵人。之後安提柯回到了塞琉古所在的巴比倫，塞琉古起初對於安提柯的到來熱情接待，但兩者的關係很快降至冰點，因爲塞琉古在未問過安提柯的許可下就處罰了安提柯的軍官，安提柯對此相當氣憤並要求塞琉古向他貢獻行省的收入，但遭到明確拒絕。之後塞琉古擔憂安提柯會對自身不利，連忙帶着50個親近的侍從逃往埃及。傳說當時迦勒底人的占星家向安提柯預言，說塞琉古將會成爲亞洲的主宰，並且會殺掉安提柯，安提柯聽到這消息立即派兵士前去追趕塞琉古。塞琉古先逃離美索不達米亞後，接着轉往敘利亞方向。而安提柯後來把新任美索不達米亞總督布利托(Blitor)處決，因爲他曾幫助塞琉古逃亡。
第三次繼業者戰爭
在逃到埃及後，塞琉古派他的朋友前往希臘的卡山德和色雷斯的利西馬科斯控訴安提柯的行爲，加上現在安提柯無可質疑地控制着帝國在亞洲的領土，是最爲強大的繼業者，他的實力實在過於壯大，其它的繼業者再也無法對安提柯進行容忍。因此卡山德、利西馬科斯、托勒密聯合起來，要求安提柯歸還塞琉古的巴比倫領地，但遭到安提柯拒絕，戰爭因此爆發。安提柯開始前往敘利亞，前314年春天首先把矛頭對準托勒密，並對泰爾的托勒密駐軍展開包圍。
在這次戰爭中安提柯與海軍強國羅德島結盟，羅德島位於東地中海到愛琴海關鍵戰略位置上，它的海軍存在讓反安提柯聯合軍無法有效利用軍力。有鑑於羅德島艦隊的威脅，托勒密派遣塞琉古率領一支百艘船隻的艦隊駛往愛琴海，然而這支艦隊相對於羅德島艦隊實在大過微弱，但已經可以支援托勒密的盟友卡里亞總督阿桑德，塞琉古還在米利都得到“國王”頭銜的神諭。爲了展現艦隊的實力，塞琉古入侵了埃利色雷(Erythrai)，但安提柯的侄子，另一個托勒密率軍前來攻擊塞琉古，塞琉古的艦隊不得不撤退。而在埃及的托勒密想趁著安提柯在圍攻泰爾曠日廢時下，先行進攻塞浦路斯，於是派遣他的兄弟墨涅拉俄斯與雅典的密爾米頓領着10,000僱傭軍進前去與塞琉古的艦隊會合，墨涅拉俄斯和塞琉古接着向島上的基提翁(Kition)展開圍城，最終墨涅拉俄斯軍掌控了塞浦路斯。
安提柯在攻陷泰爾城後，把新建的船艦和俘虜的泰爾海軍編成一支艦隊送往愛琴海支援，並親自帶領陸上部隊前往小亞細亞攻擊阿桑德，留下兒子德米特里留守敘利亞。前312年，埃及的托勒密率領一支大軍企圖入侵防備虛弱的敘利亞，在加沙戰役擊敗德米特里，這場戰役塞琉古可能也有參戰。而安提柯先前任命的巴比倫總督培鬆在這場戰役陣亡，這讓塞琉古有機會趁着在巴比倫局勢不穩定下重新奪回他的領地，並認爲當地民心會向着他這邊。
在加沙戰役後德米特里退回的黎波里，而托勒密軍前進至西頓。托勒密給塞琉古800名步兵和200名騎兵，加上先前塞琉古從巴比倫一起逃出來的50多名侍從和朋友，準備返回巴比倫。在回巴比倫的路上，塞琉古沿路收編駐軍，當到達巴比倫城時他已擁有3,000名士兵，城內的居民紛紛前來迎接並表示願意效忠於他，連巴比倫一部分守軍也加入塞琉古的軍隊。而前總督培鬆所留守的指揮官狄菲魯斯(Diphilus)，率領效忠安提柯的軍隊退守到內城要塞據守，然而塞琉古很快就攻陷這座要塞，佔領了全城。最初有些塞琉古的朋友因來不及逃離巴比倫，而被捕入獄，現在也被釋放出來。返回巴比倫這一年，前311年，被塞琉古和之後的塞琉古王室認爲是建立塞琉古帝國的標誌，並以這一年作爲塞琉古紀元的開端。
征服東方
得知塞琉古返回巴比倫後，安提柯方負責統管所有東部行省的米底亞總督尼卡諾爾，與阿利亞總督厄瓦戈拉斯(Euagoras)於同年的九月率領17,000名士兵前來對付塞琉古。而此時塞琉古僅有不到4,000名兵力，很明顯塞琉古軍數量太少而無法在正規戰對抗。於是塞琉古決定在底格里斯河邊附近的沼澤地埋伏，當尼卡諾爾和厄瓦戈拉斯率軍駐紮附近且毫無防備之時，塞琉古趁機發動夜襲，尼卡諾爾和厄瓦戈拉斯的討伐軍頓時大亂。厄瓦戈拉斯在夜襲發動不久就在戰場上喪命，尼卡諾爾和少許人馬被迫與大隊分離，厄瓦戈拉斯陣亡的消息蔓延整個討伐軍中，大批討伐軍士兵們因此倒戈加入塞琉古軍，讓塞琉古幾乎收編了整個討伐軍，在這種情況下尼卡諾爾帶着少許人馬逃離戰場，並寫信向安提柯求救。
雖然塞琉古目前約有20,000名士兵，但仍不夠抵抗安提柯的主力大軍，也無法確保安提柯何時將會對他展開反擊。另一方面，因爲這場戰役關係東部至少兩個行省陷入無總督的狀態，其中剛收編的士兵中大多數是來自這些行省，尤其原來在厄瓦戈拉斯軍中的士兵許多是波斯裔的，或許軍中還有一些是原來在歐邁尼斯帳下，他們都很有理由厭惡安提柯，塞琉古決定要好好利用這些處境。
塞琉古留下一部分守軍後，開始向東部行省進軍。自從塞琉古奪回巴比倫尼亞後，他的政策越來越趨向侵略性。在擊敗尼卡諾爾的軍隊後，幾乎東方已經沒有塞琉古的敵手了，塞琉古在短短的時間內卷襲了米底亞和蘇錫安那，西西里的狄奧多羅斯記載塞琉古征服鄰近的地區，可能包含波斯、阿利亞或帕提亞。塞琉古並沒有繼續進軍至巴克特利亞和粟特，因爲巴克特利亞總督斯塔桑諾(Stasanor)在這場戰爭中始終保持中立。不太清楚塞琉古如何安排和管理剛征服的行省，法律上這應該是帝國攝政波利伯孔的權限，但現在攝政只是頭銜而已。在短短半年間，塞琉古已經幾乎擁有波斯帝國大部分的領土，並接受了“Νικ?τωρ”即“勝利者”的尊號。他寫信給托勒密和他的其他朋友，告訴他們現在他已經無愧於神諭中所獲得的國王稱號了。
另外塞琉古讓一些故事在他掌控的行省中和士兵中散佈，來博取他們對自己的尊崇和忠誠，其中記載塞琉古透露他在夢中看見亞歷山大大帝站在自己身邊。這個故事很像歐邁尼斯拿來博取銀盾兵效忠的手法。加上塞琉古是個馬其頓人，相當容易就能得到軍中馬其頓士兵的效忠，這一成果是希臘人的歐邁尼斯無法輕易達到的。另外在之後的伊普蘇斯戰役中，傳說塞琉古所在的同盟軍因爲決定以亞歷山大爲戰前的口號，讓安提柯一世的兒子德米特里一世在夢中遭到亞歷山大背棄，而失去這場戰役。
安提柯的對應
聽聞塞琉古反攻巴比倫的消息，安提柯派遣他的兒子德米特里帶着15,000名步兵和4,000名騎兵前去對付。安提柯此時可能認爲塞琉古僅佔有巴比倫尼亞一省而已，或者尼卡諾爾的求救信沒告訴他塞琉古的部隊至少有20,000名，似乎各勢力都不太清楚尼卡諾爾在底格里斯河畔的敗戰詳況，安提柯也不知道塞琉古征服了大部分的東部行省，或許安提柯不太關注帝國東部戰況。
當德米特里率軍進入巴比倫尼亞，塞琉古此時還在東方征途中，並讓帕特羅克勒斯(Patrocles)留守巴比倫城。巴比倫城附近的地形相當複雜，頗適合防守，有城市、河道、沼澤、人工湖和連通到底格里斯河的運河，另外巴比倫城位於幼發拉底河畔，幼發拉底河從城中貫穿流過，分成兩個城區，各個城區中央都有一座堅固的要塞，在這兩個要塞都有塞琉古的駐軍。此時大多數的市民都疏散到各地，甚至疏散到蘇薩去。前310年春季，德米特里進入巴比倫城後，開此對城內的要塞進行圍攻，其中一個內城要塞落入德米特里的手中，但另一個卻沒那麼好攻陷。無可奈何下德米特里留下5,000名步兵和1,000名騎兵繼續圍攻另一個要塞，自己返回敘利亞，對於德米特里撤軍的原因不太清楚，可能安提柯有給德米特里一個時間期限，期限到了德米特里必須返回，或是很可能要去救援哈利卡那索斯。對於德米特里留下的部隊古代沒有記載他們有何結果，可能持續與塞琉古軍爭奪巴比倫城，也可能被趕出這個城市。
巴比倫戰爭
早在前311年，安提柯就分別與卡山德、托勒密、利西馬科斯簽署和約，結束了第三次繼業者戰爭，雖然之後斷斷續續與托勒密在愛琴海周圍有些衝突，但安提柯可以把精力集中對付塞琉古。前310年秋季，安提柯率軍進入巴比倫尼亞。安提柯擁有的全部軍力大概有80,000人，就算他把半數都留在西部來防止其他繼業者入侵的話，這次安提柯的大軍也有40,000人，遠遠超過塞琉古的兵力。爲了彌補數量上的劣勢，塞琉古可能與附近當地一些怨恨安提柯的部族合作，那些部族在安提柯與歐邁尼斯戰爭期間遭到安提柯掠奪，另外塞琉古也可能受降了一些之前德米特里留下的部隊，總之當安提柯入侵巴比倫尼亞時，塞琉古的軍隊明顯多了許多。對安提柯而言，巴比倫的人民對安提柯相當有敵意，他需要分散一些部隊穩定佔領地，相對塞琉古就不需要在其他地方駐紮太多軍隊。
對於塞琉古和安提柯的作戰過程不太清楚，僅能從解讀《巴比倫編年史》這份楔形文字泥板的斷片殘語，來獲得一些初步資訊。然而這份泥板有關前310年的記錄毀損相當嚴重，難以辨認，很有可能安提柯佔領巴比倫城一段時間，但不太確定。前309年的泥板記錄中，安提柯可能被逐出巴比倫，並對巴比倫鄰近地區進行掠奪。差不多同時，埃及的托勒密也對安提柯的奇裏乞亞發動突襲，打亂了安提柯的佈局。
對於最終塞琉古如何在決定性戰役擊敗安提柯的情形也不瞭解，這場戰役僅在波利艾努斯(Polyaenus)的《戰爭中的詭計》(Stratagems in War)提起。
塞琉西亞
大約在前305年或在前307年，塞琉古在底格里斯河畔建造一座城市，並命名爲塞琉西亞，如同當時其它繼業者卡山德、利西馬科斯、安提柯一般，都以自己的名字爲新城市命名。塞琉古準備將塞琉西亞作爲以後的統治中心，同時也把巴比倫的鑄幣廠搬移到新城市，巴比倫城的重要性逐漸遞減，並落於塞琉西亞之下。而在塞琉古的兒子安條克一世期間，在前275年時把巴比倫城的全部人口移到這座希臘化都市。在希臘化時代，塞琉西亞一直是當地重要的政治、貿易、文化中心，是當時世界級大城市之一，只有羅馬、亞歷山大港和安條克可以相提並論。這座城市一直到165年才被羅馬軍隊摧毀。
流傳一個關於塞琉古建造這座城市的故事，傳說當時塞琉古問巴比倫的祭司哪一天是新城市動工的良辰吉時，巴比倫的祭司雖然知道哪一天動工較合適，但卻給了一個錯誤的日期，並期盼新城市建造失敗。當吉日到來那天，塞琉古的士兵們卻自發地開始建造新城市，之後塞琉古審問巴比倫的祭司這件事，他們才供認一切。
正式稱王
原先卡山德先前謀害了國王腓力三世及其王后歐律狄刻三世和亞歷山大大帝的母親奧林匹亞絲，之後更祕密殺了年輕的國王亞歷山大四世，至此阿吉德王朝滅絕。前306年，亞歷山大大帝的兒子亞歷山大四世的死訊被公佈出來。同年，因爲薩拉米斯戰役大勝的關係，安提柯一世與其子德米特里一世開始使用頭銜巴西列斯(basileus)，即國王。很快的其它繼業者托勒密一世、利西馬科斯，也開始爲自己冠上巴賽勒斯以示對抗。同樣的塞琉古也使用這頭銜，正式建立塞琉古帝國。另外塞琉古也受東方總督們的支持，他們需要塞琉古的幫助來抗衡北方遊牧民族和印度孔雀王朝，另外擁有波斯裔王后阿帕瑪也幫助塞琉古提高人民對他的聲望。
和印度的旃陀羅笈多作戰
之後，塞琉古一世再一次把注意力集中到東方。前305年，塞琉古征服了巴克特利亞，讓邊界與印度相接。接着塞琉古進入印度河流域與新興的孔雀王朝旃陀羅笈多發生戰爭。
對於塞琉古一世這次在印度的活動很少有史料提起。當時旃陀羅笈多·孔雀建立印度孔雀王朝，並佔領印度河河谷和亞歷山大大帝在最東方的其它地區，於是塞琉古一世開始展開遠征與旃陀羅笈多開戰，塞琉古渡過的印度河很可能就是傑赫勒姆河。對於雙方的戰鬥過程沒有史料詳細說明，可能旃陀羅笈多在戰場上擊敗了塞琉古，然而許多現代歷史學者也注意到塞琉古帝國軍費拮据，很可能因此讓塞琉古的作戰目標未達成。雙方最後在前303年簽署和約，和約中塞琉古把大片土地割給孔雀王朝來交換500頭戰象。這些戰象在日後塞琉古的戰場都起很大的作用，然而在20年後僅剩一頭戰象存活，很可能旃陀羅笈多給塞琉古的戰象都是較年長的。
割讓東部行省和聯姻
今天認爲塞琉古所割讓的東方領土包含阿拉霍西亞、帕洛帕米薩達/犍陀羅(Paropamisade)、甚至可能連阿利亞也在內。羅馬老普林尼提到有一些作家認爲古代記載是過分誇大了塞琉古所割的土地，這主要是當時地理上對於“印度”定義不太一致所造成。
然而阿利安在他的著作中提到麥加斯梯尼(麥伽斯提尼Megasthenes)曾住過阿拉霍西亞總督西比爾提亞斯官邸，並與旃陀羅笈多見過面。並有一說當時阿拉霍西亞還是屬於塞琉古帝國統治。但現代學者認爲塞琉古所割讓的土地差不多是今日的阿富汗、印度河以西的部分伊朗，考古學上的證據也支持這個論點，並直接顯示孔雀王朝在這些地區都有相當的影響力，如阿育王敕令的銘文就遠至阿富汗南部的坎大哈。
塞琉古帝國和孔雀王朝最後可能雙方聯姻，可能是旃陀羅笈多本人或是他兒子娶了塞琉古一世的女兒，可能透過希臘人和印度人的聯姻來認可對方的地位。另外除了聯姻認可或締結同盟外，塞琉古一世還派遣大使麥加斯梯尼駐於孔雀王朝在華氏城的宮廷，麥加斯梯尼也曾寫過有關印度旅程的著作，但大部分遺失了。羅馬老普林尼認爲，透過塞琉古帝國在印度的許多使節，希臘人因此獲得許多有關北印度的知識。
這兩國的統治者似乎都相當遵守這個條約，古典文獻中記錄在簽訂條約後，旃陀羅笈多送了許多各式的禮物給塞琉古一世，其中包含春藥。
塞琉古一世在印度期間很明顯曾鑄過錢幣，有數種刻着他名字的錢幣符合印度人的本位，並在印度鑄成。這些錢幣上刻着巴西列斯，即國王之意，暗示它們是在前306年塞琉古稱王后才製成。還有一些塞琉古的錢幣中顯示塞琉古一世和他的兒子安條克一世都是國王，可推論至少是前293年以後鑄造的。而在之後沒有塞琉古帝國的錢幣在印度鑄造，可再一次確認這些領土都割給孔雀王朝了。另外，塞琉古可能在波斯灣和印度洋都建立海軍。
伊普蘇斯戰役
前301年，塞琉古一世介入第四次繼業者之戰，並加入反安提柯聯軍。與安提柯一世最終戰役中，證明塞琉古一世從旃陀羅笈多取來的那些戰象相當有用，在伊普蘇斯戰役中卡山德、利西馬科斯和塞琉古聯軍成功擊敗了安提柯，安提柯在戰役中陣亡，其子德米特里一世逃走。戰役結束後，敘利亞被劃入塞琉古的管轄，雖然在當時敘利亞泛指託魯斯山脈到西奈這片區域，但托勒密一世已經佔據了巴基斯坦和腓尼基等地。
在前299年時，爲了因應托勒密和利西馬科斯的聯姻，塞琉古一世與希臘的德米特里一世結爲盟友，並娶德米特里的女兒斯特拉託尼絲作爲第二任王后，斯特拉託尼絲後來生下一個女兒，並以她的母親菲拉的名字，同樣命名爲菲拉。
然而，塞琉古目前的實力無法進一步往西部來擴大疆土，主要原因是他手下的馬其頓裔、希臘裔士兵數量不足，在伊普蘇斯戰役中塞琉古的步兵還少於利西馬科斯，而塞琉古軍隊的戰力主要是靠戰象和傳統的波斯騎兵。爲了要擴大的他的軍隊兵源，塞琉古用許多優惠政策吸引希臘本土人民遷移過來，並在境內建造許多殖民城市，如塞琉西亞·佩里亞、敘利亞的勞迪基亞、奧龍特斯河畔安條克和奧龍特斯河畔阿帕米亞等等。其中奧龍特斯河畔安條克作爲他主要的政府所在地，而塞琉西亞·佩里亞則爲重要的地中海海軍基地和進入美索不達米的的門戶。另外塞琉古還建造許多小型的城市。
有一段對塞琉古的評語：“沒有哪一位希臘王公比塞琉古一世更熱衷於建立城市。他建造了9座塞琉西亞，16座安條克，和6座勞迪基亞。”
擊敗德米特里一世
塞琉古和德米特里的同盟關係僅維持到前294年，起因是塞琉古意圖併吞德米特里治下的奇裏乞亞，之後德米特里似乎放棄在亞洲的領地並轉戰希臘本土，成功控制雅典在內的好幾個希臘城邦，日後還入主馬其頓。
前293年，塞琉古的兒子安條克一世得了相思病並且病得相當嚴重，暗戀的對象竟是塞琉古的王后斯特拉託尼絲，得知兒子的狀況後，塞琉古讓斯特拉託尼絲和安條克成婚。同時塞琉古指定安條克爲共同執政者，並且宣佈安條克爲帝國東部小亞細亞的國王，這顯示龐大的塞琉古帝國可能擁有雙政府。
在馬其頓的德米特里一世擊敗伊庇魯斯的皮洛士之後，開始大規模擴軍和興建龐大艦隊準備入侵亞洲，德米特里一世龐大的野心讓塞琉古、托勒密、利西馬科斯忐忑不安。他們立刻再度聯盟對抗德米特里，並趁者德米特里尚未完成他的擴軍計劃，夥同皮洛士入侵馬其頓。而此時德米特里軍中發生譁變，德米特里被迫退出馬其頓返回希臘，他在希臘決定孤注一擲入侵小亞細亞，德米特里一路攻破利西馬科斯的城市，還甩掉在後面的追兵，往亞美尼亞前進。
因爲利西馬科斯之子阿加托克利斯率軍斷絕德米特里的糧食來源，德米特里軍因此陷入困境，加上軍中飢餓和瘟疫盛行，德米特里被迫讓殘軍轉進塞琉古的奇裏乞亞。起初德米特里還想向塞琉古乞和，但塞琉古的幕僚帕特羅克勒斯認爲放任德米特里軍進入奇裏乞亞實在是太危險了，塞琉古因此否決了提議。德米特里被迫退到卡帕多細亞過冬，塞琉古在這段期間封鎖所有道隘，德米特里在缺乏物資補給的絕境下開始做最後掙扎，全力向塞琉古進攻。德米特里接連與塞琉古軍隊作戰都獲得勝利，讓塞琉古迴避與德米特里展開正面會戰，然而德米特里軍隊逃兵日益嚴重。最後在前285年德米特里只得遁入山中，終向塞琉古投降。德米特里就在軟禁三年後，於前283年逝世。
掌控小亞細亞
在德米特里遭到擊敗後，反德米特里同盟旋即解散。利西馬科斯這時統治馬其頓、色雷斯和小亞細亞西部，但他的家庭存在一些糾紛。前284年，利西馬科斯處死了他的繼業人阿加托克利斯，王國陷入動盪。阿加托克利斯的遺孀呂珊德拉等人前往巴比倫投靠塞琉古一世，塞琉古認爲這是個擊敗亞洲最後一個敵手利西馬科斯的好機會，並在前來宮廷避難的托勒密·克勞諾斯慫恿下，向利西馬科斯宣戰，併入侵利西馬科斯的小亞細亞領土。塞琉古一世此時已經高齡七十多歲了，前281年的呂底亞附近，利西馬科斯和塞琉古一世這兩個亞歷山大碩果僅存的繼業者在庫魯佩迪安戰役決戰。這場戰役史料記載不多，僅知道這兩個年邁的國王曾互相單打獨鬥。根據赫拉克利亞的門農(Memnon of Heraclea)描述，利西馬科斯最終被標槍射中而陣亡。這場戰役以塞琉古獲得勝利結束。
在利西馬科斯戰死後，塞琉古一世試圖處理小亞細亞各城邦和地方部族，小亞細亞當地有着不同的民族和政權，其中有希臘城邦、波斯貴族所統治的領地和各本地住民。塞琉古一世送給各城邦的少量書信目前還有保存，透露當時各城邦派出大使覲見新統治者。這段期間塞琉古一世試圖擊敗卡帕多細亞當地的統治者，但沒有成功。另外原本是利西馬科斯的軍官菲萊泰羅斯掌控了帕加馬。
塞琉古一世相當受到歡迎，在利姆諾斯島的人民視塞琉古一世爲解放者，甚至還建造一個聖殿來尊崇他。這時候塞琉古一世獲得另一個頭銜Σωτηρ，即“救星”。另外塞琉古一世還在小亞細亞繼續建造許多都市，有些以他的名字命名。當塞琉古開始朝歐洲進軍時，塞琉古帝國在小亞細亞的統治基礎都尚未穩固。
除了埃及和準備要接收的馬其頓和色雷斯，現在塞琉古一世已經擁有亞歷山大所征服的大部分地區。塞琉古留下長子安條克管理亞洲的領土，並準備擔任馬其頓國王來度過爲剩不多的晚年時光。前281年七月，當他橫越達達尼爾海峽，來到蓋利博盧半島的利西馬其亞附近，卻遭到托勒密·克勞諾斯的刺殺，結束了他輝煌的一生。
在塞琉古一世逝世後，安條克接任塞琉古帝國王位，他建立一套對他父親崇拜的信仰，這種對個人的膜拜一直延續到後期的塞琉古君主，塞琉古一世後來被當作神之子看待。在發現於伊利昂(Ilion)的一篇銘文，上頭勸誡祭司要向阿波羅和安條克家族獻祭。許多塞琉古一世的奇聞軼事在古代都相當風行。
