玄燁是一個很勤政的帝王，他親政後，日理萬機，其中首要的則是解決三藩。三藩，是指明朝降將吳三桂、尚可喜、耿仲明三人，他們在明末清初先後降清，爲清朝入關定都北京立下了汗馬功勞，分別被清朝封爲平西王、平南王和靖南王，並分別擁有云南、廣東、福建三個省區。機會終於來了，康熙十二年春，平南王尚可喜以“年老多病”爲由上書，請求回遼東老家養老，早已有撤藩之心的玄燁遂命令撤掉尚藩，將其全部士兵撤回原籍。
消息傳出，平西王吳三桂和已承襲靖南王封號的耿精忠(耿仲明之孫)都驚恐不安，他們也上書假意要求撤藩，來試探朝廷的動向。此時的玄燁內心是非常堅決的，他召集衆臣再三議論撤藩之事，其中大部分人持反對意見，只有兵部尚書明珠、戶部尚書米思翰、刑部尚書莫洛等少數人堅決主張撤藩。玄燁最後裁決：“從其所請，將三藩全部遷到山海關以外。”理由是：三藩王手中都握有重兵，已經形成了尾大不掉之勢，吳三桂等人懷有野心，蓄謀已久，如果不及早除掉三藩，勢必養癰成患，危害天下。於是，玄燁派侍郎折爾肯和學士傅邁禮赴雲南、戶部尚書樑清標赴廣東、吏部傳郎陳一炳赴福建，催促辦理撤藩之事。
沒有把年輕的帝王放在眼中的吳三桂接到撤藩令之後，氣急敗壞。他原以爲玄燁接到撤藩的上疏，一定會對他勸慰挽留，世守雲南，哪裏想得到會弄巧成拙、弄假成真，使自己騎虎難下，他是看輕了年輕的玄燁。吳三桂事明叛明，降清後又心懷異志，鎮守雲南後，不斷擴充勢力，是三藩中力量最爲強大的一個。如今玄燁決意撤藩，吳三桂則自恃勢力強大，決定起兵謀反。康熙十二年冬天，吳三桂起兵造反，自封爲“天下都招討兵馬大元帥”，舉起“興明討虜”的旗幟，公開叛亂。
隨即殺害了堅決執行撤藩令的巡撫朱國治、又將反對叛亂的官員全部投進監獄。吳三桂公開叛亂後，他分佈在各地的黨羽紛紛響應，其他兩藩也步其後塵策兵謀反。各地的告急文書頻頻傳至京城，舉朝震驚。有的大臣公開提出要追究撤藩之人;有的鼓吹用招撫妥協的辦法，反對出兵討叛;更有不少漢官偷偷地把家眷遷回原籍，連西藏的達賴喇嘛也修書玄燁，建議“裂土罷兵”，真可謂形勢嚴峻，時局艱難。年方二十歲的玄燁臨危不懼，嚴厲駁斥了各種護藩論調，同時指出：“三藩勢焰日熾，撤亦反，不撤亦反，因此決不仿效漢景帝誅晁錯以平七國之亂的做法。”隨後，玄燁下達了武裝平叛的命令。剛開始平叛的時候，玄燁把吳三桂作爲重點打擊的對象，他認爲：吳三桂是三藩禍首，滅掉吳，其他叛軍則會不打自散。
他命勒爾錦由南進剿叛軍，嚴防叛軍東犯湖廣;命瓦爾洛進駐四川，斷絕叛軍入川之路;命經略莫洛兵駐西安阻止叛軍進兵。但八旗兵的不堪任使和滿洲統帥的怯儒畏戰，致使叛軍進駐四川、擁有陝西、危及湖廣。面メ對此情此景，玄燁及時調整部署，大膽破格提拔了一批漢將，利用綠營兵爲主力，剿滅三藩叛軍。其中最成功的便是起用河西三將軍張勇、趙良棟、王進寶，這也使康熙朝是整個清王朝中名將最多的時期。結果，清軍於康熙十五年收復陝西全境。在這同時，康親王傑書消滅了江西、浙江境內的吳軍，迫使耿精忠投降。清軍乘勝進軍，又於康熈十七年(1678)收復了測陽、平江。這個時候，曾經囂張一日時的吳三桂見大勢已去，急急忙忙地演出了一幕登基的醜劇。
康熙十七年即1678年三月二十八日，吳三掛在衡陽以匆匆修建的幾間草舍作爲皇宮舉行登基大典，改國號爲周，年號爲昭武。正值此時，風雨大作，草舍大殿被颳得東搖西晃，恰似這剛剛建立的吳氏周朝。此時，清軍攻勢更加銳不可當，年已六十七歲的吳三桂惶惶不可終日，患中風噎嗝症而死，僅僅做道了不到五個月的“皇帝”。吳三桂死後，其孫吳世璠繼承皇位，繼續進行抵抗。這時候的玄燁又表現出了難得的清醒。爲了瓦解叛軍，玄燁下令對參與叛亂的協從者寬大處理，如能及早反正，不只將功折罪，還可論功行賞。這樣來，叛軍的上氣就更加低落了。只有少數頑固分子還主張向北進攻，與清軍決死戰。吳世璠只得率領殘兵敗將退守雲貴，做最後的垂死掙扎，但已成強弩方之末了。
康熙十九年，玄燁下令清軍分兵三路進軍雲南，向叛軍發起總攻。第一路大軍由章泰率領進軍貴陽，吳世璠被迫逃往昆明，清軍乘勝收復了貴州全境境。第二路大軍由賴培率領從廣西進兵雲南，同第一路大軍會合後，分兵攻打昆明，此時的昆明已處在風雨飄搖之中，但吳世璠仍拼死頑抗，他修書一封要求四川援軍和達賴喇嘛的人前來解圍。殊不知求援信被剛剛收復了四川的第三路大軍的首領趙良棟截獲。接着，三路大軍齊集昆明城下，猛攻昆明。食盡授絕的南門守敵首先向清軍投降，清軍攻入城內，吳世璠被迫服毒自殺。康熙二十年，歷時八年、禍及大半個中國的三藩之亂終於平定了。
